Salofalc

Salofalk este un medicament care aparține unui grup de medicamente cu proprietăți antiinflamatorii și antimicrobiene. Este utilizat în principal în tratamentul colitei ulcerative nespecifice, precum și al bolii Crohn.

Efectul Salofalk asupra organismului uman este o reducere locală a intensității proceselor inflamatorii din intestin. Un astfel de efect terapeutic benefic se obține datorită faptului că medicamentul acționează ca inhibitor în raport cu lipoxigenaza neutrofilă și, de asemenea, ajută la reducerea gradului de activitate cu care sunt sintetizate leucotrienele și prostaglandinele. În plus, provoacă o încetinire a proceselor de degranulare, migrare și fagocitoză a neutrofilelor și a secreției limfocitare de imunoglobuline.

În plus, Salofalk produce un efect antioxidant pronunțat. Acest lucru se datorează faptului că, prin legarea radicalilor liberi de oxigen, medicamentul provoacă distrugerea acestora. Mesalazina, care este componenta principală a acestui medicament, atunci când este administrată oral, își realizează efectul la nivelul mucoasei intestinale și afectează, de asemenea, stratul submucosal, producând un efect din lumenul intestinal. Din acest motiv, disponibilitatea mesalazinei în zona în care este localizată inflamația este un punct foarte important.

Într-o mare măsură, faptul că Salofalk sub formă de granule prezintă o rezistență mai mare la efectele sucului gastric contribuie la declanșarea acțiunii principalei substanțe active tocmai în acele zone ale corpului unde este nevoie de aceasta. Granulele au, de asemenea, o structură matricială, care asigură eliberarea întârziată a mesalazinei pentru perioada de timp necesară.

Indicaţii Salofalc

Indicațiile pentru utilizarea Salofalk implică utilizarea diferitelor sale forme de dozare, în funcție de anumite cazuri clinice de boli și tulburări ale funcționării organismului.

Astfel, medicamentul este inclus în lista de prescripții medicale pentru colita ulceroasă nespecifică în formele sale distale. În același timp, atât pentru tratament, cât și în scop preventiv pentru a preveni exacerbarea, este recomandabil să se utilizeze supozitoare rectale.

Suspensia rectală Salofalk este indicată în cazurile în care există o exacerbare a colitei ulcerative nespecifice, când colonul stâng și rectul sunt implicate în procese patologice.

Comprimatele sunt cea mai justificată formă de dozare a medicamentului pentru colita ulcerativă nespecifică. Ca un alt caz care sugerează utilizarea Salofalk în această formă, trebuie menționată boala Crohn. Acest medicament este destinat atât prevenirii, cât și tratamentului exacerbărilor.

Colita ulceroasă ușoară până la moderată în faza acută necesită utilizarea granulelor. Acestea sunt utilizate și în cure terapeutice pe termen lung pentru colita ulceroasă și, în plus, sunt utilizate pentru a menține această boală în remisie.

În cazul exacerbării colitei ulcerative distale, cu severitate ușoară și moderată, se recomandă utilizarea Salofalk sub formă de spumă. În plus, această formă farmaceutică ajută la menținerea remisiunii colitei ulcerative distale prin terapie pe termen lung.

Astfel, indicațiile pentru utilizarea Salofalk sunt determinate de o serie de factori, dintre care cei mai importanți sunt localizarea și dimensiunea zonei leziunii în intestin. Pe baza acestui fapt, medicul prescrie utilizarea formei medicamentoase cea mai potrivită tabloului clinic al bolii în fiecare caz specific.

[ 1 ]

Formularul de eliberare

Forma de eliberare a Salofalk diferă destul de mult: de la comprimate pentru administrare orală, până la medicamente care se utilizează rectal - supozitoare și suspensii. Medicamentul este prezentat și sub formă de spumă.

Cel mai adesea, comprimatele sunt utilizate pentru colita ulcerativă nespecifică în formele sale comune - totală și subtotală. Au o formă rotundă, convexă pe ambele părți, culoarea este galben deschis, care poate varia până la maro deschis. Componenta principală - mesalazina 5-ASA, poate fi prezentă într-o cantitate totală de 250 mg sau 500 mg. Trebuie menționat că comprimatele cu un conținut de 500 de miligrame de mesalazină se disting printr-o formă ovală.

În ambele cazuri, compoziția conține o serie de substanțe auxiliare: metacrilat de butil, glicină, hipromeloză, dioxid de titan, carbonat de sodiu, dioxid de siliciu coloidal, stearat de calciu, talc, celuloză microcristalină, colorant galben de oxid de fier.

Comprimatele sunt ambalate în blistere a câte 10 bucăți. Pot exista 5 sau 10 blistere într-o cutie de carton, unde sunt plasate împreună cu instrucțiunile de utilizare.

Salofalk sub formă de granule are o înveliș solubil, dependent de pH, Eudragit L, datorită căreia se asigură o eliberare lentă a substanței active principale, care are loc exact la destinația dorită. Granulele de nuanță alb-gri au o formă sferică sau cilindrică rotunjită. Conținutul de mesalazină 5-ASA în granule este de 500 mg. Învelișul interior este format din hipromeloză, un copolimer de acid metacrilic și metacrilat de metil, eurajită, citrat de trietil, talc, stearat de magneziu, dioxid de titan. Învelișul exterior se află carameloză sodică, dioxid de titan, aspartam, acid citric anhidru, povidonă K25-5, talc, aromă de vanilie. Ambalajele din polietilenă de 930 sau 1860 mg, respectiv, laminate cu folie de aluminiu, sunt ambalate în ambalaje de carton.

Supozitoarele rectale Salofalk sunt de culoare albă până la crem, au o formă alungită, ascuțite pe o parte și o consistență uniformă.

Un supozitor conține mesalazină 5-ASA 500 mg. Prezența substanțelor auxiliare este reprezentată de grăsime solidă, alcool cetilic, diocusat de sodiu. Supozitoarele sunt ambalate în blistere a câte 5 bucăți și plasate într-o cutie de carton.

Și în final, medicamentul poate fi eliberat sub formă de spumă dozată pentru administrare rectală. Are o nuanță alb-gri sau roșu-violet și o consistență cremoasă stabilă. Mesalazina 5-ASA într-o singură aplicare este prezentă în cantitate de 1 g. Dintre excipienți, există propilen glicol, disulfit de sodiu, polisorbat, edetat disodic, alcool cetostearilic, propulsori. 7 doze, echivalentul a 14 aplicări - un cilindru de aluminiu lăcuit în interior, are un dispozitiv de dozare. Pentru aceasta, se utilizează aplicatoare speciale din PVC cu 14 buc., cu capace de protecție. Sunt prevăzute pungi de polietilenă pentru aplicatoarele utilizate - pachete de carton cu 14 buc.

[ 2 ]

Farmacodinamica

Farmacodinamică Salofalk se caracterizează în principal prin acțiunea antiinflamatorie a medicamentului. Ca urmare a pătrunderii sale în organism, are loc inhibarea proceselor de sinteză a prostaglandinelor, care sunt metaboliți ai acidului arahidonic. De asemenea, acționează ca inhibitor în raport cu nivelul de activitate al lipoxigenazei neutrofilelor, precum și cu secreția imunoglobulară de către limfocite. În plus, provoacă o încetinire a migrării neutrofilelor, a degranulării și a fagocitozei.

Salofalk ajută la legarea și distrugerea radicalilor liberi de oxigen. Componenta principală a medicamentului, mesalazina, are capacitatea de a capta radicalii care provin din compușii reactivi ai oxigenului. Studiile in vitro indică faptul că ar putea fi importantă în inhibarea lipoxigenazei. De asemenea, s-a stabilit că afectează măsura în care prostaglandinele sunt prezente în mucoasa intestinală.

Ceea ce trebuie spus despre modul în care biodisponibilitatea sistemică este legată de concentrația de mesalazină în plasma sanguină este că acest factor nu reprezintă o valoare semnificativă asociată cu eficacitatea terapeutică, ci este în principal unul dintre factorii care determină nivelul de siguranță.

Farmacodinamica Salofalk este astfel determinată încât administrarea orală a medicamentului promovează realizarea efectului local produs de mesalazină la nivelul mucoasei intestinale, care își manifestă acțiunea din lumenul intestinal. Pe baza acestui fapt, este importantă disponibilitatea mesalazinei în zona de localizare a procesului inflamator.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmacocinetica

Farmacocinetica Salofalk, privind procesele de absorbție a medicamentului și distribuția acestuia în organism, este următoarea. Eliberarea mesalazinei - principala componentă activă - are loc în secțiunea terminală a intestinului gros și subțire.

Comprimatele Salofalk încep să se dizolve în intestinul subțire după 110 până la 170 de minute de la administrarea orală. Durează 165-225 de minute pentru ca acestea să se dizolve complet după ingestie. Viteza de dizolvare poate depinde direct de modificările pH-ului echilibrului acido-bazic datorate aportului alimentar sau altor medicamente.

Forma farmaceutică sub formă de granule se caracterizează printr-o întârziere de 120-180 de minute înainte de debutul eliberării mesalazinei. Este nevoie de 4 până la 5 ore pentru a atinge Cmax în plasma sanguină. După administrarea orală a medicamentului, se observă o biodisponibilitate sistemică a mesalazinei de aproximativ 15-25%. Când medicamentul este administrat după mese, debutul absorbției este întârziat cu 60-120 de minute, dar rata și gradul de absorbție rămân neschimbate.

Granulele de dimensiuni mici - aproximativ 1 mm - facilitează tranzitul rapid al acestora din stomac în intestinul subțire. Mișcarea în intestinul gros are loc într-un timp total de aproximativ 20 de ore. În acest caz, aproximativ 80% din doza administrată oral intră în rectul gros, sigmoid.

Mesalazina este metabolizată în mucoasa intestinală (metabolism presistemic) și, în plus, în ficat au loc procese metabolice sistemice, în urma cărora formează acid N-acetil-5-aminosalicilic, farmacologic inactiv. Acetilarea este de natură independentă de fenotipul acetilant al pacientului și poate fi asociată cu acțiunea produsă de microflora bacteriană din colon.

Când mesalazina intră în organism de trei ori pe zi, în doză de 500 mg, în condiții de concentrație saturabilă, aproximativ 25% din aceasta, împreună cu acidul N-acetil-5-aminosalicilic, este eliminată prin rinichi. Partea de mesalazină care nu este metabolizată este excretată într-o cantitate de maximum 1% din doza administrată oral. În acest caz, T1/2 este, așa cum arată studiile, de 4,4 ore.

Farmacocinetica Salofalk, administrată în doză unică de 20 mg/kg la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, a fost similară cu cea observată la adulți. Proprietățile farmacocinetice ale medicamentului nu au fost studiate la pacienții vârstnici.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dozare și administrare

Metoda de administrare și dozajul medicamentului, precum și forma farmaceutică cea mai potrivită, sunt selectate în funcție de localizarea și aria de acoperire a intestinului caracterizată de leziune.

În cazurile de forme răspândite de boli, se prescrie de obicei Salofalk sub formă de comprimate. În formele distale - proctosigmoidită, proctită, medicamentul este justificat pentru utilizare ca remediu rectal.

Regimul de tratament cu comprimate pentru pacienții adulți prevede o doză de 500 mg de trei ori pe zi. Formele severe ale bolii pot necesita creșterea dozei la 3-4 g pe zi, în cure cu durata de 8 până la 12 săptămâni.

Pentru copiii cu greutatea mai mică de 40 kg, doza zilnică trebuie să fie jumătate din cea a adulților, sau 250 mg de trei ori pe zi. Pentru copiii cu greutatea mai mare de 40 kg, 500 mg.

Ca măsură preventivă pentru a evita posibilitatea recidivei, trebuie administrate 250 mg de medicament de 3 ori pe zi. Un astfel de tratament preventiv poate dura, dacă este necesar, câțiva ani.

Salofalk sub formă de granule este de obicei prescris în cantitatea de 1 plic conținând 500 până la 100 mg de mesalazină de trei ori pe zi. Sau 3 plicuri o dată pe zi, ceea ce este egal cu 1,5-3,0 grame. Copiii cu greutatea de până la 40 kg trebuie să ia jumătate din doza de medicament, dar dacă greutatea corporală a copilului este mai mare de 40 kg, Salofalk este prescris în aceeași doză ca și pentru adulți.

Tabletele și granulele se administrează oral, după mese, fără mestecare și cu multă apă.

Supozitoarele rectale Salofalk pentru adulți trebuie utilizate de trei ori pe zi, 1 bucată - 500 mg sau 2 bucăți de 25 mg, respectiv. Formele severe ale bolilor sugerează posibilitatea dublării dozei.

Ca parte a tratamentului de întreținere, se prescrie 1 supozitor a câte 250 mg de trei ori pe zi. Copiilor sub 40 kg li se prescrie jumătate din doza zilnică pentru adulți, iar celor cu o greutate corporală mai mare de 40 kg - doza pentru adulți.

Suspensia rectală a medicamentului se administrează dintr-un flacon o dată pe zi înainte de culcare. Înainte de aceasta, se recomandă curățarea intestinelor. Doza este determinată după cum urmează: 30-50 mg la 1 kg greutate corporală. Cantitatea maximă admisă pe zi este de 3 grame.

Spuma rectală Salofalk se administrează o dată pe zi înainte de culcare. 2 apăsări pe aplicator corespund unei doze. Dacă pacientul are dificultăți în a reține acest volum de spumă în rect, aceasta poate fi administrată în mai multe doze - o administrare înainte de culcare și din nou seara sau după defecație dimineața devreme. Pentru ameliorarea exacerbărilor colitei ulcerative în forme ușoare folosind spumă, pot fi suficiente 4-6 săptămâni de utilizare a medicamentului în această formă farmaceutică.

Iată câteva reguli pentru utilizarea Salofalk sub formă de spumă.

În momentul introducerii, spuma trebuie să aibă o temperatură corespunzătoare temperaturii camerei, adică între 20 și 25 de grade Celsius.

Aplicatorul se fixează pe capul recipientului, după care este necesar să îl agitați timp de aproximativ 20 de secunde pentru a amesteca conținutul.

Dacă aceasta este prima utilizare, îndepărtați eticheta de protecție de la baza capului de dozare.

Capacul trebuie rotit astfel încât duza să fie aliniată cu decupajul semicircular de pe inelul de siguranță.

Cu degetul arătător pe capac, întoarceți recipientul cu susul în jos.

Aplicatorul se introduce în rect cât mai adânc posibil. Pentru a face acest lucru, puteți sta cu piciorul pe o suprafață ridicată, cum ar fi un taburet sau un scaun.

Prima parte a dozei (aplicarea) se va introduce prin apăsarea capacului. Când acesta ajunge la opritor, se eliberează încet. Pentru a doua doză, această acțiune trebuie repetată încă o dată. După ce se așteaptă 10-15 secunde, aplicatorul se scoate din rect.

După aplicarea spumei, aplicatorul folosit, ambalat anterior într-o pungă de plastic, se aruncă.

Fiecare doză ulterioară de spumă Salofalk necesită utilizarea unui nou aplicator.

Procedura trebuie urmată de spălarea temeinică a mâinilor. Pacientul trebuie să se abțină de la scaun până a doua zi dimineață.

Metoda de aplicare și dozajul depind de o serie de factori. Printre aceștia, unul dintre principali este forma farmaceutică a medicamentului cea mai potrivită pentru fiecare caz clinic individual. Fiecare dintre ei are propriile caracteristici de dozare și o metodă specifică corespunzătoare prin care se obține efectul terapeutic cu ajutorul lor.

[ 17 ], [ 18 ]

Utilizați Salofalc în timpul sarcinii

Utilizarea Salofalk în timpul sarcinii, precum și utilizarea multor alte medicamente în acea perioadă destul de dificilă în care o femeie naște un copil, trebuie cântărită cu cea mai mare atenție și trebuie evaluate toate avantajele și dezavantajele. Principalul criteriu pentru oportunitatea utilizării medicamentului ar trebui să fie, în primul rând, o evaluare obiectivă cuprinzătoare a gradului de efect pozitiv așteptat asupra viitoarei mame, ținând cont de toate riscurile posibile existente în legătură cu procesele de creștere și dezvoltare intrauterină normală a fătului.

Chiar și în etapa de planificare a unui copil, înainte de concepția așteptată, specialiștii medicali recomandă, dacă este posibil, întreruperea completă a utilizării Salofalk sau reducerea la minimum a dozei în care este utilizat.

Este permisă continuarea tratamentului cu medicamentul în primul trimestru de sarcină. Cu toate acestea, în acest caz, Salofalk trebuie prescris numai pe baza unor indicații stricte.

În ultimele 2 până la 4 săptămâni de sarcină, trebuie să întrerupeți administrarea medicamentului.

În ceea ce privește perioada de lactație și alăptare, este necesar să se țină cont de faptul că laptele matern poate conține aproximativ 0,1% din doza administrată. Având în vedere acest lucru, dacă există o justificare pentru utilizarea acestui remediu de către o mamă care alăptează, devine relevantă problema posibilei necesități de a opri alăptarea. În special, unul dintre factorii care susțin refuzul alăptării este apariția diareei la sugar.

După cum putem observa, utilizarea Salofalk în timpul sarcinii, precum și în timpul alăptării și alăptării pare posibilă în principal dacă se așteaptă ca acesta să aibă un efect pozitiv mai semnificativ asupra mamei decât este capabil acest medicament să producă orice efect negativ asupra copilului în perioada de dezvoltare intrauterină și după naștere.

Contraindicații

Contraindicațiile privind utilizarea Salofalk în legătură cu starea diferitelor organe și sisteme din corpul pacientului pot fi enumerate după cum urmează.

În primul rând, observăm că medicamentul nu este potrivit pentru utilizare în cazurile de disfuncție renală severă preexistentă.

Un factor la fel de prohibitiv pentru utilizarea Salofalk este prezența oricărei disfuncții hepatice pronunțate. În acest sens, trebuie menționat și că administrarea medicamentului nu este recomandată pentru a fi combinată cu un regim alimentar în cazurile de boli hepatice.

În plus, contraindicațiile de natură gastroenterologică includ exofagita de reflux, disbacterioza intestinală, ulcerul gastric și ulcerul duodenal în stadiul acut.

Salofalk este exclus din lista medicamentelor aprobate pentru prescripție medicală pacienților care au tendința de sângerare - cu diateză hemoragică.

În plus, motivul inadmisibilității utilizării Salofalk este prezența unei sensibilități crescute a pacientului la acidul salicilic, împreună cu derivații săi.

Este necesară o abordare prudentă și atent gândită atunci când se prescrie medicamentul pacienților cu funcție excretorie renală afectată, tulburări respiratorii - acest lucru este valabil mai ales pentru pacienții cu astm bronșic. De asemenea, un factor împotriva utilizării Salofalk este sensibilitatea crescută la sulfasalazină și deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.

Există contraindicații categorice pentru utilizarea Salofalk la copiii sub 2 ani.

[ 13 ], [ 14 ]

Efecte secundare Salofalc

Efectele secundare ale Salofalk se reflectă în dezvoltarea tot felul de fenomene negative care pot apărea în diverse sisteme și organe ale corpului uman.

Astfel, reacția sistemului digestiv la efectul medicamentului poate fi apariția durerilor abdominale, diareei, flatulenței, pierderii poftei de mâncare, grețurilor și vărsăturilor. Se observă o creștere a enzimelor hepatice în sânge, iar în unele cazuri se poate dezvolta hepatită.

Sistemul nervos central, ca urmare a pătrunderii Salofalk în organism, reacționează adesea sub formă de dureri de cap, amețeli și tinitus. Apare slăbiciune generală, somnul este tulburat, apar tremor, pot apărea convulsii și parestezii.

Sistemul cardiovascular reacționează la administrarea medicamentului prin cazuri individuale de tahicardie, hipotensiune arterială sau hipertensiune arterială. În plus, pot apărea dificultăți de respirație și dureri în piept.

La nivelul sistemului musculo-scheletic afectat de efectele negative ale Salofalk, pot apărea ocazional artralgie și mialgie.

Sunt posibile tulburări de funcționare a sistemului hematopoietic, manifestate în cazuri rare de anemie, agranulocitoză, leucopenie și trombocitopenie.

Utilizarea medicamentului poate afecta negativ procesele de coagulare a sângelui, provocând hipoprotrombinemie.

În sistemul genitourinar, în legătură cu utilizarea Salofalk, pot apărea anurie, oligurie, hematurie, cristalurie și proteinurie.

În unele cazuri, se observă o scădere a nivelului de producție de lacrimi și alopecie.

Din cauza hipersensibilității, pot apărea erupții cutanate, mâncărime, bronhospasm, febră și eritem. Nu poate fi exclusă posibilitatea apariției miocarditei și pericarditei, nefritei interstițiale și sindromului nefrotic, pancreatitei acute.

În anumite circumstanțe, mesalazina poate provoca un sindrom similar lupusului eritematos sistemic.

Dacă reacțiile adverse la Salofalk se manifestă ca semne acute de intoleranță, este necesară întreruperea imediată a utilizării acestuia.

[ 15 ], [ 16 ]

Supradozaj

Supradozajul cu Salofalk, care se administrează sub formă de supozitoare rectale și suspensie rectală, nu a fost înregistrat în niciun caz de consum de droguri.

Probabilitatea apariției efectelor adverse cauzate de acest medicament este asociată în primul rând cu administrarea sa orală sub formă de comprimate, fiind cea mai frecventă formă utilizată în prescripțiile medicale pentru o serie de boli intestinale.

Simptomele care apar ca urmare a impactului negativ asupra organismului al dozelor critice de Salofalk sunt reflectate în cele ce urmează.

Se observă atacuri de greață, apar vărsături, se observă fenomene de gastralgie, caracterizate prin contracții dureroase în zona stomacului. Există o scădere generală a tonusului corporal, slăbiciune musculară, somnolență.

Tratamentul supradozajului cu Salofalk implică măsuri terapeutice simptomatice. Se prescriu laxative și poate fi necesar lavaj gastric. În plus, în cazul unui supradozaj cu acest medicament, diureza forțată cu perfuzie de soluții electrolitice poate fi o măsură justificată.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Interacțiunea Salofalk cu alte medicamente constă în faptul că, atunci când este utilizat în combinație cu medicamente precum furosemid, rifampicină, spironolactonă, sulfonamide, duce la o scădere a activității și eficacității diuretice a acestora.

Salofalk crește efectul anticoagulant al anticoagulantelor cumarinice.

Următorul efect produs de medicament este că, în urma acțiunii sale, eficacitatea blocantelor uricozurice ale secreției tubulare crește, iar rata proceselor de absorbție a cianocobalaminei scade.

Când se utilizează simultan Salofalk și metotrexatul, acesta din urmă are un efect mai puternic, iar toxicitatea sa crește.

În ceea ce privește agenții derivați de sulfoniluree și au proprietăți antidiabetice, acest medicament ajută la sporirea efectului hipoglicemic pe care îl produc.

Utilizarea Salofalk în același tratament împreună cu glucocorticosteroizi poate duce la o creștere a gradului de reacții negative manifestate de mucoasa gastrică.

Pe scurt, să spunem că, în unele cazuri, interacțiunile dintre Salofalk și alte medicamente duc la o creștere a efectului pe care îl produc asupra organismului sau, dimpotrivă, pot acționa asupra lor într-un mod nefavorabil. Pe de altă parte, medicamentul în sine, intrând în diverse interacțiuni, își poate crește sau diminua eficacitatea. Prin urmare, toate combinațiile de medicamente prescrise, ținând cont de toate punctele lor forte și slabe, ar trebui selectate de un specialist competent în domeniul medicinei.

[ 23 ]

Conditii de depozitare

Condițiile de depozitare ale Salofalk prevăd că medicamentul trebuie păstrat într-un loc unde nu poate cădea în mâinile copiilor și, de asemenea, cu respectarea unui anumit regim de temperatură - nu mai mult de 25 de grade Celsius. Este necesar să nu se permită înghețarea.

[ 24 ], [ 25 ]

Termen de valabilitate

Termenul de valabilitate al medicamentului variază în funcție de forma farmaceutică în care este prezentat.

Tabletele sunt potrivite pentru utilizare atunci când sunt depozitate în condiții adecvate - 3 ani de la data fabricației. Granulele - 4 ani.

Supozitoare rectale – 3 ani. Suspensia rectală este valabilă 2 ani de la data fabricației.

Spumă - 2 ani. Cu toate acestea, există un punct important aici - după deschiderea cutiei, termenul de valabilitate este de 12 săptămâni.

[ 26 ], [ 27 ]