Recidivă a leucemiei limfoblastice acute

Un punct victorios în tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii poate fi plasat doar după o îmbunătățire semnificativă a rezultatelor tratamentului recidivelor. Comparativ cu rezultatele tratamentului pacienților primari, rata de supraviețuire a copiilor cu recidive de leucemie limfoblastică acută rămâne scăzută, supraviețuirea la 5 ani a acestor pacienți nedepășind 35-40%. Șansele de recuperare depind direct de dezvoltarea de noi abordări în polichimioterapie, opțiuni pentru transplantul de măduvă osoasă etc. Există recidive izolate și combinate, de măduvă osoasă și extramedulare (cu afectare a SNC, testiculară, cu infiltrarea altor organe), foarte precoce (în decurs de 6 luni de la diagnosticare), precoce (până la 18 luni de la diagnosticare) și tardive (18 luni de la diagnosticare). Spre deosebire de tratamentul leucemiei limfoblastice acute primare, experiența mondială în tratamentul chimioterapeutic al recidivelor este extrem de limitată. Puține publicații au analizat grupuri de cel mult 50-100 de pacienți. Singura excepție o reprezintă o serie de studii realizate de grupul german BFM, care au început în 1983. Până în martie 1997, aceste studii analizaseră rezultatele tratamentului a peste o mie de pacienți cu prima recidivă de leucemie limfoblastică acută. Pacienții au fost împărțiți în grupe de risc doar în funcție de localizarea recidivei. Programele de chimioterapie pentru tratamentul recidivelor au fost elaborate ținând cont de cunoștințele acumulate în cursul tratării pacienților primari cu leucemie limfocitară acută, atât conform protocoalelor din seria ALL-BFM, cât și conform altor protocoale internaționale, precum și ținând cont de experiența mondială a chimioterapiei intensive în oncologie. Tratamentul s-a bazat pe utilizarea a două combinații diferite de doze mari de citostatice - elemente terapeutice (blocuri), alternând una cu cealaltă la un interval de 2-3 săptămâni de la începutul unuia până la începutul celuilalt. Fiecare bloc de chimioterapie a inclus metotrexat în doze mari (HD MTX) în combinație cu alte 4-5 medicamente chimioterapice (numite elemente terapeutice R1 și R2). Studiul ALL-REZ-BFM-90 a adăugat un nou element terapeutic R (citarabină în doze mari). Rezultatele acestor studii au fost publicate. Principalele constatări sunt prezentate în continuare.

• Cei mai importanți factori care determină prognosticul în prima recidivă a leucemiei limfoblastice acute sunt momentul recidivei în raport cu diagnosticul inițial și cu sfârșitul terapiei de întreținere (reciduă foarte precoce, precoce și tardivă), localizarea (măduvă osoasă izolată, extramedulară și combinată) și imunofenotipul celulelor leucemice.
• În funcție de momentul apariției, rata de supraviețuire la 10 ani este de 38% pentru o recidivă tardivă, 17% pentru o recidivă precoce și 10% pentru o recidivă foarte precoce.
• În funcție de localizare, rata de supraviețuire la 10 ani este de 44% pentru recidiva extramedulară, 34% pentru recidiva combinată și 15% pentru recidiva izolată a măduvei osoase.
• În leucemia limfocitară acută recidivantă cu celule T, supraviețuirea pe termen lung este de 9%, iar în leucemia limfocitară acută recidivantă cu orice alt imunofenotip, este de 26%.
• Nu s-au constatat diferențe în rezultatele tratamentului atunci când s-au utilizat diferite scheme terapeutice cu doze mari de metotrexat (1 g/ ^m2 timp de 36 de ore și 5 g/m2 ^{timp de} 24 de ore).
• Introducerea elementului terapeutic R (citarabină în doză mare) în studiul ALL-REZ-BFM-90 nu a îmbunătățit rezultatele tratamentului.
• Iradierea craniană profilactică pentru recidivele tardive izolate ale măduvei osoase crește semnificativ supraviețuirea cu 20-25%.

Studiul ALL-REZ-BFM-90 a demonstrat în mod fiabil pentru prima dată efectul intensității chimioterapiei, și anume durata pauzelor dintre blocuri (între începutul unuia și începutul următorului element terapeutic, conform protocolului, nu trebuie să treacă mai mult de 21 de zile). La 66 de pacienți cu o pauză între primul și al doilea bloc mai mică de 21 de zile, rata de supraviețuire a fost de 40%, iar la 65 de pacienți cu o pauză mai mare de 25 de zile - 20%. Astfel, intensitatea chimioterapiei este determinată nu numai de modificarea dozei, ci și de densitatea elementelor terapeutice.

Analiza multivariată a rezultatelor tratamentului la peste 1.000 de pacienți tratați în cadrul protocoalelor ALL-REZ-BFM-83 și ALL-REZ-BFM-90 a arătat că stratificarea grupurilor de risc și, în consecință, opțiunile de tratament ar trebui revizuite. Se poate identifica un grup mic de pacienți cu un prognostic bun (grupul S în noul studiu ALL-REZ-BFM-95). Aceștia sunt pacienți cu recidive extramedulare izolate tardive, reprezentând nu mai mult de 5-6% din totalul pacienților (60 din 1.188) cu prima recidivă a LAL. Supraviețuirea în acest grup este de 77%. Aproximativ 15% (175 din 1.188) sunt pacienți din grupul cu prognostic nefavorabil cu recidive precoce izolate ale măduvei osoase (grupul S ₃ ). Este necesar să se distingă de aceștia un grup de pacienți cu un prognostic deosebit de nefavorabil: cu recidive măduvei osoase foarte precoce (izolate și combinate) și recidive măduvei osoase ale leucemiei cu celule T (25% din totalul pacienților - 301 din 1188). Acesta este grupul S _4. Supraviețuirea în grupele S ₃ și S ₄ este de doar 1-4%. Deși rezultatele tratamentului sunt la fel de slabe în ambele grupuri, există diferențe semnificative între acestea în ceea ce privește nivelul de obținere a remisiunii și nivelul mortalității induse de terapie în perioada de inducție. Dacă în grupul S ₃ remisia este obținută la 80% dintre pacienți, atunci în grupul S ₄ - doar la 50%. Pe lângă frecvența ridicată a cazurilor refractare și a recidivelor, un număr mare de pacienți din grupul S ₄, spre deosebire de grupul S ₃, decedează din cauza efectelor toxice ale medicamentelor terapeutice. În același timp, în grupul S, supraviețuirea scăzută este asociată cu un nivel ridicat de recidive repetate și o durată scurtă a celei de-a doua remisiuni, rareori depășind 8 luni. Cel mai numeros grup este reprezentat de pacienții cu prognostic intermediar (grupul S ₂ ). Aceștia sunt pacienți cu recidive tardive izolate și combinate ale măduvei osoase, cu recidive extramedulare precoce și cu recidive extramedulare ale leucemiei cu celule T (652 din 1188 sau 55% din totalul pacienților). Supraviețuirea în acest grup este în medie de 36% (de la 30 la 50%).

Această stratificare în grupe de risc stă la baza protocolului ALL-REZ-BFM-95. Principala idee terapeutică a acestui studiu pentru pacienții din grupele S ₃ și S ₄ este o sincronizare mai intensivă a chimioterapiei în perioada de inducție și o scădere a toxicității prin reducerea încărcăturii totale de doze de medicamente citostatice. În acest scop, primele două elemente terapeutice R ₁ și R ₂ au fost înlocuite cu blocuri mai puțin intensive F 1 și F 2, elementul terapeutic R 3 exclus. Tratamentul pacienților cu un prognostic deosebit de nefavorabil (grupa S ₄ ) a suferit, de asemenea, o modificare. Esența sa constă în încercarea de a depăși rezistența celulelor tumorale la medicamente folosind noi combinații de teste de citostatice, inclusiv idarubicină și tiotepa. Chimioterapia intensivă cu doze mari la acești pacienți este complet exclusă. Decizia privind oportunitatea continuării chimioterapiei după fiecare element terapeutic se ia individual, în fiecare caz specific.

Se dezvoltă noi abordări pentru tratamentul recăderilor de leucemie limfoblastică acută (transplant de măduvă osoasă, imunoterapie etc.). Cercetările grupului BFM au arătat că metoda optimă de tratare a copiilor cu recădere tardivă este polichimioterapia. Transplantul de măduvă osoasă se efectuează cel mai bine în caz de recădere precoce (foarte precoce) sau repetată, cu condiția ca tumora să fie sensibilă la terapie, deoarece rezultatele bune în tratamentul recăderilor tardive folosind polichimioterapia prezintă un avantaj față de toxicitatea regimurilor de condiționare în transplantul de măduvă osoasă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]