Patogenia anemiei aplastice

Conform conceptelor moderne bazate pe numeroase metode de cercetare culturală, microscopică electronică, histologică, biochimică și enzimatică, trei mecanisme principale sunt importante în patogeneza anemiei aplastice: afectarea directă a celulelor stem pluripotente (PSC), modificări ale micromediului celulei stem și, ca urmare, inhibarea sau perturbarea funcției acesteia; și o afecțiune imunopatologică.

Conform conceptelor moderne, cauza pancitopeniei la nivel celular și cinetic este o scădere semnificativă a numărului de PSC-uri și a precursorilor mai maturi angajați ai eritro-, mielo- și trombocitopoiezei. Un anumit rol îl joacă și defectul calitativ al celulelor stem reziduale, exprimat în incapacitatea lor de a produce un număr adecvat de descendenți maturi. Defectul PSC-urilor este o tulburare primară care se manifestă sau se intensifică sub influența diverșilor factori etiologici. Primatul defectului PSC-urilor, ca factor principal în patogeneza anemiei aplastice, se bazează pe detectarea unei scăderi accentuate a capacității de formare a coloniilor de către celulele măduvei osoase la pacienți, care persistă chiar și în perioada de remisie clinică și hematologică, și detectarea celulelor hematopoietice defecte morfologic, indicând inferioritatea funcțională a PSC-urilor. S-a stabilit că atunci când nivelul PSC scade cu mai mult de 10% față de normă, apare un dezechilibru al proceselor de diferențiere și proliferare, predominând diferențierea, ceea ce explică cel mai probabil scăderea capacității măduvei osoase de a forma colonii. Importanța defectului PSC în anemia aplastică este confirmată de următoarele fapte:

• Dezvoltarea anemiei aplastice este posibilă pe fondul administrării de cloramfenicol (levomicetină), care inhibă ireversibil încorporarea aminoacizilor în proteinele mitocondriale și sinteza ARN-ului în celulele precursoare ale măduvei osoase, ceea ce duce la o perturbare a proliferării și diferențierii acestora;
• expunerea la radiații provoacă moartea unei părți a PSC, iar modificările dezvoltate în sistemul de tulpină al persoanelor iradiate pot fi cauza anemiei aplastice;
• eficacitatea transplantului alogen de măduvă osoasă în anemia aplastică a fost dovedită;
• Legătura dintre anemia aplastică și bolile clonale a fost confirmată - este posibilă transformarea anemiei aplastice în hemoglobinurie paroxistică nocturnă, sindrom mielodisplazic și leucemie mieloblastică acută.

În prezent, se consideră că reducerea rezervului de progenitori hematopoietici este mediată de mecanismul morții celulare programate (apoptoză). Cauza dezvoltării aplaziilor hematopoietice este probabil creșterea apoptozei celulelor stem. Susceptibilitatea crescută a celulelor stem la apoptoză poate fi congenitală (un astfel de mecanism a fost postulat pentru aplaziile congenitale) sau indusă de hiperexprimarea genelor proapoptotice de către participanții activați ai răspunsului imun (aplazii idiopatice, aplazii după perfuzii cu limfocite donatoare) sau efecte mielotoxice (radiații gamma). S-a stabilit că rata de reducere a rezervului de progenitori și mecanismele efectoare specifice ale apoptozei diferă în diferite variante de AA.

Un aspect important al patogenezei anemiei aplastice este patologia micromediului hematopoietic. Este posibil un defect primar al celulelor micromediului hematopoietic, evidențiat de o scădere a funcției de formare a coloniilor de către fibroblastele măduvei osoase și o modificare a indicilor ultrastructurali și ultracitochimici ai celulelor micromediului stromal al măduvei osoase. Astfel, la pacienții cu anemie aplastică, alături de degenerarea grasă totală, se observă modificări comune tuturor celulelor stromale, indiferent de localizarea lor în parenchimul măduvei osoase. În plus, s-a constatat o creștere a conținutului de mitocondrii, ribozomi și polizomi în citoplasma celulelor. Este posibil un defect al funcției stromei măduvei osoase, ceea ce duce la o scădere a capacității celulelor stromale de a secreta factori de creștere hematopoietici. Virusurile joacă un rol semnificativ în modificarea micromediului hematopoietic. Se știe că există un grup de virusuri capabile să afecteze celulele măduvei osoase - acestea sunt virusul hepatitei C, virusul Dengue, virusul Epstein-Barr, citomegalovirusul, parvovirusul B19, virusul imunodeficienței umane. Virusurile pot afecta celulele hematopoietice atât direct, cât și prin modificări ale micromediului hematopoietic, după cum reiese din detectarea multiplelor incluziuni patologice în nucleele aproape tuturor celulelor stromale conform microscopiei electronice. Particulele virale persistente sunt capabile să afecteze aparatul genetic al celulelor, distorsionând astfel caracterul adecvat al transferului de informații genetice către alte celule și perturbând interacțiunile intercelulare, care pot fi moștenite.

Mecanismele imunologice ale dezvoltării anemiei aplastice sunt semnificative. Au fost descrise diverse fenomene imune care pot viza țesutul hematopoietic: creșterea activității limfocitelor T (în principal cu fenotipul CD 8) cu creșterea producției de interleukină-2 și supresia interleukinei-1, depresia activității natural killer, maturarea afectată a monocitelor în macrofage, creșterea producției de interferon și, eventual, prezența anticorpilor care inhibă activitatea celulelor formatoare de colonii. Au fost raportate o expresie crescută a antigenelor de histocompatibilitate DR 2 și niveluri crescute ale factorului de necroză tumorală, care este un potențial inhibitor al hematopoiezei. Aceste modificări imunologice duc la inhibarea hematopoiezei și contribuie la dezvoltarea aplaziei hematopoietice.

Astfel, dezvoltarea anemiei aplastice se bazează pe mecanisme patologice multifactoriale.

Ca urmare a efectului dăunător, măduva osoasă a pacienților cu anemie aplastică suferă o serie de modificări semnificative. Inevitabil, conținutul de celule hematopoietice proliferante scade, ceea ce duce la o scădere variabilă a celularității (nucleației) măduvei osoase, precum și la înlocuirea măduvei osoase cu țesut adipos (infiltrare adipos), la o creștere a numărului de elemente limfoide și celule stromale. În cazurile severe, există o dispariție aproape completă a țesutului hematopoietic. Se știe că durata de viață a eritrocitelor în anemia aplastică este scurtată, ceea ce se datorează de obicei scăderii activității enzimelor eritroide individuale, în timp ce în timpul exacerbării bolii se observă o creștere a nivelului de hemoglobină fetală. În plus, s-a stabilit că are loc distrugerea intramedulară a celulelor eritroide.

Patologia leucopoiezei se manifestă printr-o scădere a numărului de granulocite și o încălcare a funcției acestora, existând modificări structurale în rezervorul limfoid în combinație cu o încălcare a cineticii limfocitelor. Indicatori reduși ai imunității umorale (concentrația imunoglobinelor G și A) și ai factorilor de apărare nespecifici (beta-lizine, lizozim). Întreruperea trombopoiezei se exprimă prin trombocitopenie, o scădere bruscă a numărului de megacariocite din măduva osoasă, diverse modificări morfologice. Durata de viață a trombocitelor este moderat scurtată.

În patogeneza anemiilor aplastice ereditare, se acordă o importanță deosebită defectelor genetice și influenței efectelor nefavorabile în stadiile incipiente ale embriogenezei. În prezent, s-a stabilit că apariția anemiilor aplastice ereditare este asociată cu o tendință congenitală crescută a PSC la apoptoză. Anemia Fanconi poate fi moștenită pe cale autosomal recesivă; aproximativ 10-20% dintre pacienți sunt născuți din căsătorii consangvine. Studiile citogenetice efectuate la copiii cu anemie Fanconi au relevat modificări distincte ale structurii cromozomiale sub forma diferitelor aberații cromozomiale (rupturi cromatidice, lacune, rearanjări, schimburi, endoreduplicări) cauzate de modificări ale cromozomilor 1 și 7 (deleție sau transformare completă sau parțială). Anterior, se credea că patogeneza anemiei Fanconi se bazează pe un defect în repararea ADN-ului, deoarece mulți agenți numiți clastogeni sunt utilizați pentru a diagnostica anemia Fanconi, sugerând mecanismul menționat mai sus. Acești agenți (mitomicina C, diepoxibutan, iperită cu azot) deteriorează ADN-ul prin provocarea de legături încrucișate intercatenare, legături încrucișate intracatenare și rupturi. În prezent, o ipoteză alternativă este că sensibilitatea crescută a celulelor anemiei Fanconi la mitomicina C se datorează deteriorării cauzate de radicalii de oxigen, mai degrabă decât anomaliilor în legăturile încrucișate ale ADN-ului. Radicalii liberi de oxigen includ anionul superoxid, peroxidul de hidrogen și radicalul hidroxil. Aceștia sunt mutageni, iar ionul hidroxil, în special, poate provoca anomalii cromozomiale și rupturi ale ADN-ului. Există diverse mecanisme de detoxifiere pentru a elimina radicalii liberi de oxigen și a proteja celulele de deteriorare. Acestea includ sistemele enzimatice superoxid dismutaza (SOD) și catalază. Adăugarea de SOD sau catalază la limfocitele pacienților cu anemie Fanconi reduce deteriorarea cromozomială. Studiile clinice care utilizează SOD recombinantă au arătat că administrarea acesteia, în unele cazuri, reduce numărul de rupturi. Datele obținute au servit drept bază pentru reconsiderarea rolului radicalilor liberi de oxigen în existența unei sensibilități crescute a celulelor pacienților cu anemie Fanconi la mitomicina C și pentru studierea rolului apoptozei în această situație. Mitomicina C există într-o stare inactivată și sub formă de oxid. Multe enzime din celulă pot cataliza pierderea unui electron din molecula de mitomicină C, care devine extrem de activă. La concentrații scăzute de oxigen, care există în celulele liniilor celulare hipoxice, mitomicina C reacționează cu ADN-ul și duce la formarea de legături încrucișate. Cu toate acestea, la concentrații mari de oxigen, tipice pentru culturile celulare normale, mitomicina C este supraoxidată de oxigen pentru a forma radicali liberi de oxigen, iar capacitatea sa de a lega încrucișat ADN-ul este redusă semnificativ. Studiile de apoptoză utilizând sisteme speciale de cercetare au arătat că la concentrații scăzute de oxigen (5%) nu există diferențe în ceea ce privește severitatea apoptozei în celulele normale și celulele pacienților cu anemie Fanconi. Cu toate acestea, la concentrații mari de oxigen (20%),care promovează formarea radicalilor liberi sub influența mitomicinei C, apoptoza în celulele pacienților cu anemie Fanconi este mai pronunțată și calitativ diferită decât în celulele normale.

În anemia Blackfan-Diamond, s-a stabilit că boala nu este asociată nici cu pierderea capacității micromediului de a susține eritropoieza, nici cu un răspuns imun împotriva precursorilor eritroizi (studiile care susțin această ipoteză au arătat aloimunizare dependentă de transfuzie). Cea mai probabilă ipoteză pentru dezvoltarea anemiei Blackfan-Diamond este un defect intracelular în mecanismele de transducție a semnalului sau în factorii de transcripție în stadiul hematopoiezei incipiente (cel mai timpuriu precursor eritroid sau celulă stem pluripotentă). Astfel de modificări pot duce la o sensibilitate crescută a celulelor eritroide la apoptoză: atunci când sunt cultivate in vitro fără eritropoietină, astfel de celule intră în moarte celulară programată mai rapid decât celulele normale de la indivizii din grupul de control.

Genetica anemiei Blackfan-Diamond: peste 75% din cazuri sunt sporadice, 25% dintre pacienți prezintă o mutație în gena situată pe cromozomii 19ql3, care codifică proteina ribozomală S19. Consecința acestei mutații este dezvoltarea anemiei Blackfan-Diamond. Mutația genetică a fost găsită atât în cazurile sporadice, cât și în cele familiale de anemie, când se observă mai mulți pacienți cu această anemie într-o familie. Cazurile familiale includ o moștenire dominantă clară a anemiei la proband și la unul dintre părinți sau apariția anomaliilor la frații născuți unul după altul; nu poate fi exclusă posibilitatea unor tipuri de moștenire autosomal recesivă și legată de cromozomii X. Anomalii aleatorii au fost găsite la majoritatea pacienților cu anemie Blackfan-Diamond, de exemplu, anomalii ale cromozomilor 1 și 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]