Nexavar

Nexavar este un medicament care inhibă proliferarea celulelor tumorale.

Medicamentul conține componenta sorafenib, care încetinește acțiunea unui număr de enzime din subcategoria kinazelor. Printre acestea se numără kinazele intracelulare, precum și cele situate la suprafața celulară (BRAF și c-CRAF cu FLT-3, și, de asemenea, KIT cu VEGFR-1, -2 și -3, precum și RET cu PDGFR-β). Multe kinaze, a căror acțiune este încetinită de sorafenib, sunt implicate în deplasarea semnalelor către celulele neoplazice, precum și în procesele de angiogeneză și apoptoză.

Indicaţii Nexavara

Se utilizează pentru tratarea carcinomului renal cu o afecțiune răspândită. De exemplu, medicamentul este prescris în cazul unei forme progresive a bolii la persoanele care nu au fost ajutate de terapia anterioară cu interferon-α sau IL-2.

În plus, este utilizat pentru carcinomul hepatocelular (ca medicament de elecție pentru această patologie).

[ 1 ], [ 2 ]

Formularul de eliberare

Agentul terapeutic este eliberat sub formă de comprimate - 28 de bucăți într-un blister. Există 4 pachete într-o cutie.

Farmacodinamica

În teste, s-a demonstrat că sorafenibul inhibă carcinomul hepatocelular uman, carcinomul cu celule renale și alte xenogrefe tumorale umane la șoareci cu ablație de timus.

Modelele de carcinom renal și hepatic prezintă o angiogeneză scăzută în țesutul tumoral și o apoptoză crescută în celulele tumorale. Modelul cu cancer hepatic a arătat, de asemenea, o semnalizare scăzută în celulele tumorale cu sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacocinetica

După administrarea orală de sorafenib, biodisponibilitatea este de aproximativ 38-49%. Timpul de înjumătățire plasmatică este cuprins între 25 și 48 de ore.

După administrarea repetată de sorafenib într-un ciclu de 7 zile, acumularea medicamentului în organism crește de 2,5-7 ori (comparativ cu o singură administrare a comprimatului). În timpul unei săptămâni de utilizare continuă a medicamentului, se atinge un nivel seric de echilibru al sorafenibului (proporția Cmax/Cmin este mai mică de 2).

După administrarea orală, valorile Cmax ale sorafenibului se observă după 3 ore. Când este administrat cu alimente care conțin o cantitate moderată de grăsimi, biodisponibilitatea medicamentului rămâne aproape neschimbată, dar când este administrat cu alimente grase, aceasta scade cu 29% (comparativ cu administrarea pe stomacul gol).

Administrarea unei doze mai mari de 0,4 g are ca rezultat o creștere neliniară a Cmax și ASC serice (valorile obținute sunt mai mici decât cele așteptate în cazul unei cinetici liniare).

Testele in vitro au arătat că sorafenibul a fost sintetizat în proporție de 99,5% în proteine.

Oxidarea sorafenibului este efectuată în ficat de către elementul CYP3 A4. Odată cu aceasta, are loc glucuronidarea de către UGT1 A9. Este necesar să se țină cont de faptul că în tractul gastrointestinal, conjugatele medicamentoase sunt descompuse prin acțiunea glucuronidazei bacteriene, în urma căreia componenta activă neconjugată este reabsorbită (administrarea împreună cu neomicină reduce formarea elementului neconjugat în tractul gastrointestinal, datorită căruia nivelul mediu de biodisponibilitate a medicamentului scade cu 54%).

După administrarea orală a soluției medicamentoase (doză de 0,1 g), aproximativ 96% din substanță a fost excretată în decurs de 14 zile (77% prin intestine și 19% prin rinichi sub formă de derivați). Aproximativ 51% din medicament este excretat neschimbat - doar prin intestine (nu se observă nicio componentă neschimbată în urină).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dozare și administrare

Doar medicii cu experiență în utilizarea agenților antitumorali pot efectua tratamentul cu acest medicament.

Doza zilnică necesară este de 0,8 g de medicament (2 comprimate a câte 0,2 g, de 2 ori pe zi). Medicamentul nu trebuie administrat cu alimente bogate în grăsimi. Comprimatele se înghit întregi, băute cu multă apă plată.

Durata ciclului de tratament este selectată de medic, ținând cont de toleranță și de efectul medicamentos. Dacă se observă semne toxice puternice, administrarea medicamentului se întrerupe; în cazul manifestărilor negative slabe sau moderate, doza de medicament se reduce sau tratamentul se întrerupe pentru o perioadă.

Dacă este necesar, porția zilnică poate fi redusă la 0,4 g, care se împarte în 2 doze.

Luând în considerare severitatea indicatorului de toxicitate, doza se modifică conform următoarelor scheme:

• Gradul I de toxicitate epidermică – terapia continuă fără ajustarea dozei de medicament; se prescriu substanțe simptomatice suplimentare;
• Gradul II (primul episod) - doza zilnică de medicament este redusă la 0,4 g și se prescriu și măsuri simptomatice. Dacă semnele toxice dispar sau scad până la gradul I de toxicitate după 28 de zile, doza este crescută la 0,8 g. Dacă nu există niciun efect, terapia este întreruptă până când simptomele dispar sau slăbesc până la gradul I. Apoi, tratamentul este reluat cu o doză zilnică de 0,4 g (ciclu de 28 de zile). Dacă nu există toxicitate sau este de gradul I, doza este crescută la 0,8 g;
• Gradul 2 (episod 2/3) – doza se modifică conform schemei utilizate în cazul primului episod, dar în timpul restaurării cursului se utilizează o doză de 0,4 g pe o perioadă nedeterminată;
• Gradul 2 (al 4-lea episod) – ținând cont de starea pacientului și de răspunsul personal la tratament, administrarea de sorafenib trebuie întreruptă;
• Gradul 3 (primul episod) – se iau imediat măsuri simptomatice, iar administrarea de sorafenib este întreruptă timp de 7+ zile (până când semnele de toxicitate slăbesc la Gradul 1 sau dispar complet). După aceasta, tratamentul este reluat cu o doză de 0,4 g (administrare pe 28 de zile), iar ulterior, dacă toxicitatea nu se dezvoltă mai mult decât Gradul 1 sau nu apare deloc, doza este crescută la 0,8 g;
• Gradul 3 (al 2-lea episod) – doza se modifică în regimul utilizat în timpul primului episod, dar în timpul restabilirii ciclului de tratament se ia doza zilnică de 0,4 g în limitele unei perioade nedeterminate;
• Gradul 3 (al 3-lea episod) – este necesară întreruperea completă a tratamentului cu Nexavar.

Persoanele cu insuficiență renală sau factori de risc pentru insuficiență renală trebuie să aibă nivelurile de EBV monitorizate în timp ce iau acest medicament.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Utilizați Nexavara în timpul sarcinii

Sorafenibul a afectat activitatea reproductivă la animale (indiferent de sexul lor) în timpul testelor.

Nu au fost efectuate teste adecvate ale medicamentului în timpul sarcinii. Informațiile obținute din testele pe animale au arătat o toxicitate reproductivă semnificativă a medicamentului - de exemplu, Nexavar, atunci când este administrat femeilor însărcinate, poate provoca anomalii congenitale la făt sau moartea intrauterină a acestuia.

Testele pe șobolani au arătat că sorafenibul traversează placenta, ceea ce sugerează că medicamentul ar putea inhiba angiogeneza la făt.

În timpul utilizării sorafenibului, trebuie utilizate metode contraceptive fiabile. Având în vedere riscul posibil, sarcina nu trebuie planificată în timpul tratamentului (femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre efectul toxic al medicamentului). De asemenea, trebuie utilizate metode contraceptive fiabile timp de cel puțin 14 zile după întreruperea administrării medicamentului.

În timpul sarcinii, medicamentul este prescris doar pentru indicații stricte; decizia în acest sens este luată de medicul curant.

Nu există informații privind excreția medicamentului în laptele matern. În studiile la animale, s-a constatat că sorafenibul nemodificat și derivații săi sunt secretați în lapte.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul utilizării Nexavar.

Contraindicații

Principalele contraindicații:

• hipersensibilitate severă asociată cu sorafenib sau excipienții medicamentului;
• administrare la persoanele cu carcinom pulmonar scuamos care primesc tratament cu carboplatină și paclitaxel.

Se impune prudență în cazul unor astfel de încălcări:

• sindrom coronarian în faza activă sau antecedente recente de infarct miocardic (siguranța medicamentului nu a fost studiată la astfel de grupuri de pacienți; la voluntari s-a observat un risc crescut de ischemie miocardică);
• prelungirea indicatorilor intervalului QT, care are o natură diferită (de exemplu, utilizarea de medicamente care afectează acest indicator, o tulburare congenitală sau patologii în care se observă astfel de modificări ale citirilor ECG);
• disfuncție hepatobiliară severă (deoarece sorafenibul este excretat în principal prin ficat; nu au fost efectuate teste la persoanele cu astfel de afecțiuni).

[ 9 ], [ 10 ]

Efecte secundare Nexavara

Printre cele mai severe efecte secundare ale sorafenibului se numără: infarctul miocardic sau ischemia, criza hipertensivă, perforația tractului gastrointestinal, precum și hepatita și hemoragia induse de medicamente.

Adesea, utilizarea medicamentului a dus la apariția unor simptome precum tulburări intestinale, alopecie, erupții cutanate și LPS.

În timpul testelor clinice, s-a observat dezvoltarea următoarelor simptome negative:

• leziuni care au o formă infecțioasă sau invazivă: foliculită sau complicații cauzate de infecție;
• tulburări ale funcției sanguine: neutropenie, leucopenie, trombocitopenie sau limfopenie, precum și anemie;
• probleme cu funcționarea sistemului nervos central: episoade depresive, tinitus, polineuropatie senzorială, precum și leucoencefalopatie vindecabilă de natură posterioară;
• tulburări care afectează sistemul cardiovascular: insuficiență cardiacă congestivă (ICC), criză hipertensivă, ischemie sau infarct miocardic, prelungirea intervalului QT și sângerări (care afectează tractul gastrointestinal sau cerebral);
• simptome legate de sistemul respirator: pneumonită sau pneumonie (și interstițială), rinoree, răgușeală sau detresă respiratorie;
• tulburări gastrointestinale: vărsături, stomatită, tulburări intestinale, reflux gastroesofagian, semne de dispepsie și greață, precum și perforații ale tractului gastrointestinal, gastrită, disfagie sau pancreatită;
• probleme cu funcția hepatobiliară: icter, hepatită indusă de medicamente, hiperbilirubinemie, colangită sau colecistită;
• leziuni care afectează sistemul musculo-scheletic: mialgie, rabdomioliză sau artralgie;
• afecțiuni asociate cu sistemul urogenital: ginecomastie, insuficiență renală sau disfuncție erectilă;
• tulburări metabolice: anorexie, hipocalcemie sau -natremie, hipo- sau hipertiroidism, deshidratare, creșterea nivelului de ALT sau AST, precum și a lipazei cu amilază și fosfatază alcalină, precum și scăderea valorilor serice ale fosforului, modificări ale nivelului de INR sau protrombină;
• alte semne negative: simptome asemănătoare gripei, modificări ale greutății, oboseală crescută, durere în diverse locuri și slăbiciune;
• simptome alergice: anafilaxie, urticarie, edem Quincke și manifestări epidermice (inclusiv mâncărime, eczemă, alopecie, LPS, SJS, acnee, carcinom epidermic scuamos, eritem, TEN, dermatită de radiații și vasculită leucocitoclastică).

În cazul creșterii tensiunii arteriale rezistente la tratament în timpul administrării medicamentului, poate fi necesară întreruperea acestuia. În plus, întreruperea administrării Nexavar poate fi necesară dacă apar sângerări severe.

[ 11 ], [ 12 ]

Supradozaj

Testele au fost efectuate utilizând medicamentul într-o doză de 0,8 g, administrată de două ori pe zi. În astfel de cazuri, la pacienții individuali s-au observat simptome epidermice și diaree. Nu au fost efectuate studii cu doze mai mari. Dacă se suspectează un supradozaj la un pacient, este necesară întreruperea tratamentului și efectuarea unui tratament cu substanțe simptomatice.

În prezent, nu există informații privind tratamentul specific în caz de intoxicație cu sorafenib.

[ 16 ], [ 17 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Se recomandă prudență extremă la administrarea medicamentului împreună cu docetaxel sau irinotecan.

Substanțele care induc acțiunea CYP3 A4, atunci când sunt combinate cu sorafenib, cresc procesele metabolice ale acestuia și scad nivelurile serice ale elementului nemodificat. Nexavar trebuie combinat cu dexametazonă, fenitoină și rifampicină, precum și cu sunătoare, fenobarbital și carbamazepină, cu mare prudență.

În timpul testelor, ketoconazolul nu a afectat nivelul ASC al sorafenibului atunci când au fost administrate în combinație. Când este administrat împreună cu medicamente care inhibă activitatea CYP3 A4, probabilitatea modificărilor farmacocinetice ale medicamentului este extrem de scăzută.

În teste, medicamentul a avut un efect redus asupra nivelurilor INR la persoanele care utilizează warfarină, dar administrarea lor concomitentă necesită o monitorizare atentă a PT și a nivelurilor INR.

Combinația medicamentului cu carboplatină și paclitaxel determină o creștere a valorilor de expunere la aceste substanțe. În cazul unei pauze de 3 zile în administrarea sorafenibului în perioada de carboplatină cu paclitaxel, nu s-au observat modificări semnificative ale farmacocineticii acestor medicamente. Este necesară întreruperea utilizării Nexavar timp de 3 zile dacă este necesară administrarea de paclitaxel cu carboplatină.

Medicamentul crește nivelul de expunere la capecitabină cu 15-50% (dar nu există informații privind semnificația clinică a unei astfel de activități).

Combinația cu neomicină determină o scădere a biodisponibilității sorafenibului (datorită efectului asupra proceselor metabolice ale medicamentului în ficat și intestine, precum și asupra microflorei gastrointestinale).

[ 18 ], [ 19 ]

Conditii de depozitare

Nexavar trebuie păstrat la temperaturi standard, a nu se lăsa la îndemâna copiilor mici.

[ 20 ]

Termen de valabilitate

Nexavar poate fi utilizat în termen de 36 de luni de la data vânzării produsului farmaceutic.

Aplicație pentru copii

Utilizarea medicamentelor în pediatrie este interzisă.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogi

Analogii medicamentului sunt Tyverb, Votrient, Sutent cu Giotrif, Sprycel și Ibrance cu Tafinlar, precum și Imatero, Tasigna și Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]