Medicamente care protejează împotriva stresului

Multe grupuri farmacologice de medicamente au un efect protector împotriva stresului, adică protecție împotriva stresului în grade diferite, dar nu toate, din diverse motive, sunt potrivite pentru utilizare profilactică și terapeutică în caz de șoc, deoarece administrarea lor victimei trebuie să ofere simultan o soluție la mai multe probleme:

• protejarea sistemului nervos central de impactul componentei psihice a traumei, inclusiv autoevaluarea gravității afecțiunii, a soartei viitoare și a altor factori sociali, creând un „confort psihologic” relativ pentru victimă (efecte anxiolitice și sedative și, ulterior, dacă este necesar, un efect antidepresiv);
• limitarea expresiei reacțiilor neurovegetative și neuroendocrine adaptive standard, care, sub stres sever și în condiții de incertitudine pragmatică, se activează cu tensiune maximă, ceea ce duce la o serie de manifestări nedorite (creștere inadecvată a activității cardiace, spasm al vaselor rezistive, scăderea imunității, ulcerația mucoasei gastrice și intestinale etc.);
• eliminarea excitației, euforiei, potențarea acțiunii analgezicelor administrate simultan sau secvențial.

Ideea blocării neurovegetative profunde (neuroplegie) la diferite niveluri de reglare a funcțiilor vegetative și endocrine în șoc a fost lansată pentru prima dată de G. Labori (1970). Se urmărea crearea unei areactivități relative a organismului cu ajutorul unor „cocktailuri litice”, a căror bază era un neuroleptic puternic din grupul de fenotiazine, descoperit pe atunci recent (clorpromazină sau largactil, aminozină). Acțiunea sa psihosedativă centrală puternică era completată de un efect adrenolitic la nivel periferic; „cocktailul” includea și un antihistaminic (diprazină sau difenhidramină) și un m-anticolinergic. Ideea era de a utiliza neuroplegia pentru a opri toate răspunsurile centrogene și reflexe excesive nedorite la traume, pentru a reduce nivelul proceselor metabolice, temperatura corpului, consumul de oxigen și, prin urmare, pentru a transfera organismul la un nivel scăzut de energie, funcționare și reactivitate.

Totuși, „neuroplegia profundă” a fost însoțită de efecte negative semnificative, inclusiv agravarea tulburărilor circulatorii. În această formă, metoda de blocare neurovegetativă în traumatismele producătoare de șoc nu s-a justificat. Gradul extrem de entuziasm pentru metodă și deficiențele fundamentale ale neurolepticelor fenotiazinici puternice (clorpromazină, tizercină etc.) cu un efect alfa-adrenolitic periferic pronunțat și necontrolat, ducând la hipotensiune arterială periculoasă pe fondul unui deficit al volumului sanguin circulant (VSC) și tahicardie au compromis ideea. Ulterior, clorpromazina în doze minime (0,1-0,15 mg/kg) a fost uneori utilizată pentru combaterea vasospasmului și a tulburărilor de microcirculație după reaprovizionarea deficitului VSC.

Utilizarea neurolepticelor ca psihosedative a fost reluată la începutul anilor 1970 odată cu introducerea în practica clinică a derivaților de buterofenonă, în special droperidolul. În 1959-1969, acestea au fost introduse în practica anesteziologică în combinație cu un analgezic foarte puternic, fentanilul, sub forma metodei „neuroleptanalgeziei”. Această metodă diferă fundamental de neuroplegie în principal prin două calități: neuroleptanalgezia nu vizează reducerea proceselor vitale; este cauzată de medicamente farmacologice care nu au efecte secundare atât de pronunțate precum aminazina și „cocktailurile litice”. Această metodă a devenit larg răspândită și este încă utilizată ca bază pentru anestezie superficială, în special, pentru a asigura intervenții de urgență în leziunile care produc șoc. Neuroleptanalgezia a fost studiată în detaliu de către anesteziști și resuscitatori, iar componentele sale, droperidolul și fentanilul, au început să fie utilizate în mod specific în clinici și (mai rar) în etapa pre-spitalicească de acordare a asistenței victimelor traumatismelor, arsurilor și pacienților cu infarct miocardic.

La fel ca fenotiazinele, acțiunea neuroleptică și antipsihotică centrală a droperidolului este asociată cu proprietatea dopaminolitică alfa-adrenolitică; în plus, droperidolul are un efect antiserotoninic moderat, dar este practic lipsit de acțiunea antihistaminic central și m-anticolinergică, inerentă într-o oarecare măsură derivaților de fenotiazină. Suma proprietăților droperidolului se exprimă sub forma unui efect psihosedativ „total” foarte puternic, o stare de indiferență completă față de sine și față de mediu, menținând în același timp conștiința și o atitudine critică, cu pierderea inițiativei și a motivației. Cu alte cuvinte, acțiunea centrală a droperidolului într-o doză suficientă este foarte similară cu cea a fenotiazinelor din grupul sedativ. Droperidolul este superior aminazinei într-o serie de proprietăți, dar poate cea mai importantă diferență este efectul alfa-adrenolitic „ușor” asupra peretelui vascular. Prin urmare, în absența hipovolemiei, nu provoacă hipotensiune arterială severă, iar ameliorarea vasospasmului reactiv și o scădere moderată a rezistenței vasculare periferice totale (RTP) sunt benefice.

Medicamente antistres din diferite grupuri utilizate pentru prevenirea și tratamentul șocului

Natura activității	Aminazină, tizercină și alte fetiazine	Droperidol și alte butirofenone	Sibazon (seduxen) și alte benzodiazepine	Oxibutirat de sodiu (doze subnarcotice)
Efect sedativ general	+++	++++	++	++
Dispoziție anxiopolitică specifică (protectoare împotriva stresului)			+++	+
Amnezie anterogradă	-	-	+	-
Potențarea anesteziei	+++	++++	++	++
Potențarea analgeziei	+++	++++	+	+
Potențarea depresiei respiratorii de către analgezice	+++	+++	+	+
Efect hipnotic propriu (anestezic general)			++	+++
Protecția sistemului cardiovascular împotriva stresului chirurgical	+	+	+++	+
Hipotensiune arterială cu scăderea volumului sanguin circulant, risc de colaps	++++	++	+	+
Efect antiemetic	++	+++	-	-
Efect protector în modelarea șocului traumatic la animale	+	++	+++	++
Prevenirea deteriorării țesuturilor induse de stres			+++	+

Conținutul de substanță activă în 1 ml de soluție de diferite medicamente pentru neuroleptanalgezie (conform lui TM Darbinyan, 1969)

Pregătire	Ingredient activ, mg/ml
Fentanil	0,05
Droperidol	2,5
Talamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidol)
Innovan (inovare)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidol)

Pentru implementarea neuroleptanalgeziei, au fost propuse și amestecuri constând din medicamente neuroplegice și analgezice.

Studiile au arătat că un amestec de fentanil și droperidol într-un raport de 1:50 sporește efectul analgezic al fentanilului și reduce efectele secundare ale acestuia (vărsături, creșterea tonusului muscular și o serie de alte reacții colinergice). Cu toate acestea, utilizarea de medicamente precum talamonal sau innovan în traumatisme și șoc nu prezintă avantaje deosebite față de utilizarea separată a acestor agenți farmacologici, deoarece farmacocinetica acestor medicamente este diferită.

Un dezavantaj comun al neurolepticelor este absența (sau intensitatea scăzută) a unui efect anxiolitic selectiv, drept urmare acestea nu suprimă „nucleul” patologic al fricii, anxietății și emoțiilor negative. Suprimarea răspunsurilor somatice emoționale și, în general, neurogene este secundară efectului lor psihosedativ „total”. În dozele utilizate efectiv în șoc, precum și în neuroleptanalgezie, dacă nu este suplimentat cu anestezie, neurolepticele nu creează amnezie anterogradă fiabilă, iar episoadele din ceea ce a fost trăit în unitatea de terapie intensivă și în timpul intervenției chirurgicale rămân în memoria pacientului.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepinele ca medicamente pentru stresul progresiv

O abordare relativ nouă și probabil cea mai progresivă pentru protejarea organismului de stres și consecințele acestuia în traumatisme, infarct miocardic și alte situații care produc șocuri este utilizarea anxioliticelor benzodiazepnice. Primii reprezentanți ai acestui grup mare (astăzi sunt utilizate peste 20 de benzodiazepine în lume) au fost introduși în practica clinică în 1960-1963 (Librium, Valium). Ulterior, în experimente efectuate de numeroși autori, a fost demonstrat efectul protector al derivaților de benzodiazepine în stresul sever și traumatismele care produc șocuri (Bazarevich G. Ya. și colab., 1984).

Durata acțiunii medicamentelor (în minute) utilizate pentru neuroleptanalgezie (conform lui TM Darbinyan, 1969)

Pregătire	Începutul acțiunii		Maxim		Durată
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanil	5	0,5	15	2	45 de ani	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

O caracteristică importantă a benzodiazepinelor este acțiunea lor anxiolitică selectivă, practic absentă în neuroleptice, iar odată cu creșterea dozelor - efecte sedative generale, anticonvulsivante, analgezice, de potențare și hipnotice (de la hipnotic la anestezic general). Aceste proprietăți se datorează activării unor receptori benzodiazepinici (BR) speciali, care facilitează transmiterea efectelor limitative fiziologice (prin deschiderea canalelor membranare pentru ionii C1) în sinapsele GABA-ergice inhibitorii. Ligandul endogen al acestor receptori nu a fost stabilit cu precizie; ar putea fi o peptidă modulatoare eliberată simultan cu mediatorul prin terminațiile GABA-ergice. Ca urmare a efectului modulator al peptidei (sau benzodiazepinelor) asupra complexului GABA-receptor, transmiterea semnalelor inhibitorii în sinapsele SNC este semnificativ facilitată și amplificată. Astfel, în doze moderate, benzodiazepinele sporesc eficiența transmiterii inhibitorii în creier, unde este necesară din punct de vedere fiziologic și este inclusă într-un anumit loc și moment. Cercetările neurochimiștilor au arătat că aceștia sunt în primul rând interneuronii limitatori ai axonilor scurți, bazați pe feedback, la diferite niveluri ale SNC (în principal în sistemul emotiogen limbic, în cortexul cerebral și cerebel); se crede că 30 până la 50% din toate sinapsele cerebrale sunt GABA-ergice inhibitoare. Dacă luăm în considerare sinapsele inhibitoare ale creierului cu o transmisie diferită (peptidergică, purinergică, serotonină etc.), acest procent crește semnificativ. Cu alte cuvinte, în SNC, la diferite niveluri, există un sistem inhibitor puternic și ramificat (axoni scurți și lungi), conceput pentru a limita excesul de semnale excitatorii, a diferenția și a identifica semnale semnificative. Tocmai utilizarea sa în activarea extremă a sistemelor aferente în condiții de traumă indusă de șoc reprezintă o modalitate farmacologică reală de a proteja creierul și corpul în ansamblu.

Pe baza analizei farmacologice, în prezent se disting cel puțin două tipuri de BR. Receptorii de tip I sunt localizați în principal în sistemul limbic și, aparent, în cortexul cerebral. Activarea lor este asociată cu efectul anxiolitic și acțiunea anticonvulsivantă, în timp ce BR de tip II sunt responsabili de proprietățile sedative, efectul hipnotic, aparent nu au o astfel de funcție selectivă și pot interacționa cu barbituricele. Există motive să credem că potențarea analgeziei și a anesteziei, uneori observată depresia centrului respirator, se datorează și interacțiunii medicamentelor cu receptorii de tip II. Aceste proprietăți ale benzodiazepinelor (cu excepția depresiei respiratorii) nu sunt excesive în traumatismele șocogene și sunt utile în manifestările moderate. Medicamentele benzodiazepnice diferă oarecum unele de altele în spectrul activității farmacologice. Un avantaj important al acestora este capacitatea de a servi simultan nu numai ca mijloace de prevenire a șocului în stadiul pre-spitalicesc de îngrijire, ci și ca medicamente pentru sedare și chiar anestezie în clinică. Pe aceste proprietăți ale benzodiazepinelor (sibizon - seduxen, diazepam sunt cele mai des utilizate) se bazează una dintre versiunile moderne de „anestezie echilibrată” (tranquiloanalgezie, ataranalgezie). În esență, această metodă diferă de neuroleptanalgezie doar prin înlocuirea neurolepticului cu un anxiolitic. Cu toate acestea, oferă un anumit câștig nu numai în ceea ce privește siguranța, ci are și o serie de proprietăți utile suplimentare: un risc mai mic de hipotensiune arterială (nu există efecte alfa-adrenolitice periferice). Cu toate acestea, nu este posibilă construirea unei anestezii chirurgicale complete pe baza sibazonului (ca și a droperidolului): proprietățile sale hipnotice nu sunt suficient exprimate. Nici fenazepamul nu este potrivit pentru aceasta.

Unul dintre cele mai promițătoare medicamente pentru ghidarea unei victime prin toate etapele îngrijirii medicale, inclusiv intervenția chirurgicală de urgență, este considerat a fi Rohypnolul (flunitrazepam), care are calitățile necesare pentru aceasta. Cu toate acestea, toate cele trei substanțe - sibazonul, fenazepamul și Rohypnolul - au o durată de acțiune semnificativă (T0,5 de la 19 la 60 de ore), ceea ce face ca efectul lor să fie incontrolabil, iar eliminarea depresiei post-anestezice excesive sau reziduale prezintă dificultăți semnificative. Depresia cauzată de benzodiazepine este nespecifică și doar parțial ameliorată de antagoniștii adenozinici (teofilină sau eufilină). În ultimii ani, a fost obținut și testat cu succes în clinică un antagonist specific al benzodiazepinelor (anexat sau flumazenil) - un derivat imidazolic al benzodiazepinei. Medicamentul este slab toxic, fiabil și elimină toate efectele benzodiazepinelor pentru o perioadă de 3-5 ore. Astfel, problema stopării efectului psihodepresor excesiv al benzodiazepinelor poate fi considerată fundamental rezolvată.

Activitatea comparativă a diazepamului (sibazon) și rohipnolului (conform lui Bergmann H., 1978)

Efecte	Diazepam	Rohipnol
Analgezie	-	-
Potențarea analgezicelor	+	++++
Efect sedativ	+	+++
Hipnotic (efect anestezic general)	-	-n-
Amnezie	+	++
Efect anticonvulsivant	+	+++

Efectul psihosedativ moderat al medicamentelor din acest grup, neînsoțit de tulburări hemodinamice suplimentare, dimpotrivă, protejându-le de efectele centrogene negative, poate fi util în șocul cardiogen, la victimele agitate cu leziuni mecanice și arsuri. Dezavantajele sibazonului, fenazepamului și rohipnolului includ insolubilitatea în apă. Utilizarea soluțiilor pe propilen glicol este însoțită de iritații tisulare și poate provoca flebită (3-5%). Posibilitatea obținerii de benzodiazepine solubile în apă, lipsite de proprietăți iritante, a fost demonstrată folosind midazolam ca exemplu și a deschis calea pentru cercetări ulterioare.

Astfel, prin mecanismul de acțiune și suma proprietăților farmacologice, derivații de benzodiazepine îndeplinesc astăzi, mai bine decât alți agenți de protecție împotriva stresului, cerințele clinicii ca o componentă necesară a prevenirii complexe a șocului în stadiul pre-spitalicesc, în terapia timpurie a acestuia în unitatea de terapie intensivă și, de asemenea, ca o componentă a anesteziei echilibrate în timpul intervențiilor chirurgicale de urgență. Descoperirea unui antidot specific pentru benzodiazepine face utilizarea lor mai sigură.

O altă abordare a prevenirii și tratamentului șocului cu agenți neurotropi este asociată cu utilizarea agoniștilor direcți ai receptorilor GABA (oxibutirat de sodiu, fenibut, pantogamma etc.). Spre deosebire de GABA în sine, aceștia pătrund bine prin BHE și creează concentrațiile necesare în creier, iar spre deosebire de benzodiazepine, nu provoacă „activare selectivă” a receptorilor GABA acolo unde este justificată fiziologic în momentul de față, ci activarea lor pe scară largă este proporțională cu doza, înlocuind mediatorul natural. Aceasta conferă o gradație diferită a efectului psihosedativ de la sedare la anestezie; efectul de protecție împotriva stresului se manifestă pe fondul sedării și este mai puțin selectiv decât în cazul introducerii benzodiazepinelor.

Efectul antișoc al oxibutiratului de sodiu a fost studiat mai bine decât alții în experimente și studii clinice. Se manifestă clar în doze narcotice mai mici și similare. În aceste doze, medicamentul are, de asemenea, un efect antihipoxic distinct datorită formării unei perechi redox în celule prin conversia parțială a oxibutiratului în semialdehidă a acidului succinic. Proprietățile antihipoxice ale oxibutiratului contribuie într-o anumită măsură la efectul antișoc. În general, efectul protector împotriva stresului al oxibutiratului de sodiu nu este la fel de selectiv ca cel al benzodiazepinelor, iar proprietățile antișoc și antihipoxice se corelează mai degrabă cu cele sedative și hipnotice generale.

[ 4 ], [ 5 ]