Medicamente care cresc potențialul energetic al celulelor

Într-o formă simplificată, starea energetică a celulelor (țesuturilor) poate fi caracterizată ca raportul dintre masele active ale sistemului ATP - ATP/ADP. În esență, aceasta reflectă echilibrul actual dintre cheltuielile energetice pentru menținerea viabilității și funcțiilor celulei și producerea de ATP în timpul fosforilării substratului (glicolitice) și oxidative. Aceasta din urmă, desigur, joacă un rol decisiv și depinde complet de păstrarea structurii funcționale normale a mitocondriilor (permeabilitatea ionică a membranelor externe și interne, sarcina acestora, ordinea în aranjamentul și funcționarea enzimelor lanțului respirator și fosforilarea ADP etc.), furnizarea de oxigen într-o cantitate care depășește pragul de utilizare de către mitocondrii, furnizarea de substraturi de oxidare și o serie de alte motive, luate în considerare în detaliu de către biochimiști. Perturbările mecanismului de producere a energiei într-o „celulă de șoc” sunt ambigue, la fel ca și motivele care le provoacă. Fără îndoială, rolul principal îl joacă hipoxia, care este de natură complexă și rezultă din tulburări ale respirației externe, circulației pulmonare, funcției de transport al oxigenului în sânge, tulburări ale circulației sistemice, regionale și microcirculației, endotoxemie. Prin urmare, combaterea hipoxiei la diferite niveluri de restabilire a cascadei de oxigen cu ajutorul terapiei perfuzabile, a diverșilor agenți cardiovasculari și antitrombotici rămâne principala modalitate de prevenire și tratament a acesteia. A doua cauză ca importanță a tulburărilor bioenergetice, în mare parte secundară hipoxiei - afectarea structurilor membranare, în special a mitocondriilor, a fost discutată mai sus.

Încălcarea homeostaziei energetice a celulei și deteriorarea structurilor membranare ale acesteia pun problema dezvoltării de mijloace prin care farmacologii să protejeze celula în timpul șocului și să-i normalizeze metabolismul energetic. „Resuscitarea la nivel celular” în traumatisme și șoc este una dintre modalitățile de a rezolva problema prevenirii afecțiunilor ireversibile. Dezvoltarea acestei direcții este asociată cu implementarea de noi idei și speranțe pentru o soluție satisfăcătoare la problema protecției farmacologice a organismului în timpul traumatismelor și șocului. Dezvoltarea antihipoxantelor, medicamente capabile să reducă sau să elimine efectele privării de oxigen, poate deveni una dintre astfel de abordări promițătoare și poate juca un rol cheie în „reanimarea” metabolică a celulei în șoc.

Îmbunătățirea stării energetice a celulei poate fi realizată fie prin reducerea cheltuielilor cu ATP pentru muncă specifică (de exemplu, doze mari de barbiturice în ischemia cerebrală, beta-adrenolitice sau antagoniști ai calciului în ischemia miocardică), fie prin optimizarea utilizării oxigenului deficitar de către mitocondrii și celulă în ansamblu și creșterea producției de ATP în timpul glicolizei și, în final, prin reaprovizionarea rezervei intracelulare de ATP cu compuși cu energie ridicată introduși din exterior. Medicamentele care cresc potențialul energetic al celulei într-un fel sau altul pot fi împărțite în patru grupe în ceea ce privește prevenirea și terapia șocului:

1. antihipoxanice din grupul gutiminei (sunt unite prin proprietăți protectoare comune, mecanisme de acțiune stabilite sau postulate);
2. compuși exogeni cu energie ridicată;
3. substraturi de oxidare, enzime și coenzime ale lanțului respirator;
4. medicamente din alte grupuri farmacologice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Substrate de oxidare, enzime și coenzime ale lanțului respirator

Eliberarea masivă de catecolamine în șoc este însoțită de o toleranță scăzută la glucoză, cauzată nu numai de glicogenoliză, ci și, în special în faza inițială a șocului, de scăderea nivelului de insulină datorită stimulării receptorilor alfa ai celulelor B pancreatice. Prin urmare, reglarea farmacologică a metabolismului celular în șoc și ischemie ar trebui să asigure o livrare îmbunătățită a glucozei către celulă și includerea acesteia în metabolismul energetic. Un exemplu al unei astfel de abordări terapeutice este efectul țintit al unei „soluții repolarizante” (glucoză + insulină + potasiu) asupra metabolismului miocardic, trecând metabolismul miocardic de la oxidarea acizilor grași la glucoză mai favorabilă din punct de vedere energetic. O astfel de combinație este utilizată cu succes pentru tratarea șocului în infarctul miocardic și în insuficiența cardiovasculară de alte etiologii. Utilizarea unei „soluții repolarizante” în infarctul miocardic stimulează absorbția glucozei de către inimă, inhibă oxidarea NEFA, promovează penetrarea potasiului în miocardiocite, stimulează fosforilarea oxidativă și sinteza ATP. Gutimina are un efect similar în prezența insulinei, dar nu și a glucozei.

În condiții anaerobe, pe lângă glicoliză, sinteza ATP este posibilă prin inversarea reacțiilor din partea dicarboxilică a ciclului acidului tricarboxilic pentru a forma succinat ca produs final. În acest caz, în timpul reducerii fumaratului la succinat, pe lângă ATP, se formează și NAD oxidat, dar acidoza, acumularea de succinat și deficiența de hexoze limitează această reacție. Încercările de a utiliza hexoze fosforilate de tip ester Cori (glucoză-1-fosfat, fructoză-1,6-difosfat) în clinică s-au dovedit a avea un succes practic redus.

Unul dintre motivele priverii de substrat în șoc este apariția unui tip de blocaj pe calea intrării piruvatului în ciclul acidului tricarboxilic. Prin urmare, una dintre modalitățile de a crește potențialul energetic al celulei poate fi utilizarea substraturilor ciclului acidului tricarboxilic, în principal succinat și fumarat. Utilizarea succinatului în diferite forme de privare de oxigen este teoretic bine justificată de M. N. Kondrashova și colab. (1973). În timpul priverii de oxigen, celula utilizează în principal acid succinic, deoarece oxidarea acestuia nu este asociată cu NAD+. Acesta este avantajul incontestabil al succinatului față de substraturile dependente de NAD (de exemplu, alfa-cetoglutaratul). Reacția de oxidare a succinatului din celulă la fumarat este un fel de „intrare laterală” în lanțul respirator și nu depinde de competiția cu alte substraturi pentru NAD+. Formarea succinatului este posibilă și în ciclul Robertson, ai cărui metaboliți intermediari sunt GABA, GHB și semialdehida succinică. Efectul antihipoxic al oxibutiratului de sodiu este, de asemenea, asociat cu stimularea formării succinatului. Includerea succinatului și fumaratului în formulările soluțiilor anti-șoc de substituție plasmatică permite o creștere semnificativă a efectelor lor hemodinamice și a efectului terapeutic în șocul hemoragic și al arsurilor.

Întreruperea transportului de electroni de-a lungul lanțului respirator în șoc dictează urgent necesitatea utilizării agenților care afectează selectiv procesele de oxidare-reducere din celulă. Se poate presupune că utilizarea antihipoxanței cu proprietăți de acceptor de electroni, cum ar fi purtătorul natural de electroni citocrom C sau purtătorii sintetici, va permite într-o oarecare măsură compensarea deficienței acceptorului final de electroni - oxigenul și restabilirea parțială a fosforilării oxidative. În acest caz, se urmăresc anumite obiective: „îndepărtarea” electronilor din verigile intermediare ale lanțului respirator și oxidarea nucleotidelor piridinice în citosol; prevenirea acumulării de concentrații mari de lactat și inhibarea glicolizei, crearea condițiilor pentru reacții suplimentare, pe lângă glicoliză, de fosforilare a substratului care furnizează ATP.

Preparatele capabile să formeze sisteme redox artificiale trebuie să îndeplinească următoarele cerințe:

1. au un potențial redox optim;
2. au accesibilitate conformațională pentru interacțiunea cu enzimele respiratorii;
3. au capacitatea de a efectua atât transferuri de unul, cât și de doi electroni.

Astfel de proprietăți se găsesc în unele ortobenzochinone și 1,4-naftochinone.

Astfel, un reprezentant al orto-benzochinonelor, anilo-metil-orto-benzochinona, este capabil să interacționeze atât cu fondul mitocondrial al nucleotidelor piridinice, cât și cu NAD și NADH exogene. S-a demonstrat că acest medicament are capacitatea de a transfera electroni de la coenzima Q sau metadon reductază nu numai la citocromul C, ci și direct la oxigen. Capacitatea benzochinonelor de a efectua oxidarea extramitocondrială a NADH format în timpul glicolipidei previne acumularea de concentrații mari de lactat și inhibarea glicolizei de către acesta. Caracteristicile pozitive ale purtătorilor de electroni artificiali includ capacitatea lor de a inhiba producția de lactat, care este mai pronunțată decât în cazul medicamentelor din grupul gutimină, și de a crește pH-ul celulei. Împreună cu aceasta, derivații de orto-benzochinone sunt capabili să implementeze conexiuni funcționale între complexele lanțului respirator, inclusiv punctele de conjugare, în timp ce îndeplinesc „funcții de transfer”, similare ubichinonei.

Ubichinona sau coenzima Q este o chinonă liposolubilă asociată structural cu membrana mitocondrială internă, îndeplinind o funcție de colector în celulă, colectând echivalenți reduși nu numai din NADH dehidrogenază, ci și dintr-o serie de alte dehidrogenaze dependente de flavină. Utilizarea ubiquinonei endogene într-un experiment cu ischemie miocardică acută a redus dimensiunea zonei de infarct miocardic, a scăzut conținutul de lactat din sânge și activitățile creatin kinazei serice și lactat dehidrogenazei. Ubichinona a „atenuat” epuizarea rezervelor de CPK și LDH în zona ischemică a miocardului și conținutul de fosfocretină din miocard. Un efect pozitiv al ubiquinonei a fost observat în ischemia hepatică.

Antihipoxante din grupul gutiminei

Mecanismul acțiunii antihipoxice a medicamentelor din acest grup este polivalent și nu a fost clarificat la nivel molecular. Într-un număr mare de studii experimentale și un număr mai mic de studii clinice, dovezile eficienței destul de ridicate a medicamentelor sunt fenomenologice. În acest grup, acțiunea protectoare a gutiminei și amtizolului în șoc, ischemie miocardică și cerebrală, rinichi, ficat și hipoxie intrauterină a fătului a fost studiată mai bine decât altele. Gutimina și analogii săi reduc necesarul de oxigen al țesuturilor, iar această reducere este ușor reversibilă și se realizează ca urmare a utilizării economice a oxigenului, mai degrabă decât a scăderii activității funcționale a organelor.

În stare de șoc, așa cum se știe, acumularea produșilor de glicoliză (în principal lactat) în combinație cu un deficit de substraturi de oxidare și o creștere a reducerii nucleotidelor piridinice limitează intensitatea glicolizei prin inhibarea activității lactat dehidrogenazei. În aceste condiții, este posibil să se realizeze transferul glicolizei pe calea alactatului fie prin mobilizarea gluconeogenezei, fie prin comutarea ciclului Krebs la oxidarea piruvatului în loc de acizi grași. Utilizarea gutiminei și a analogilor săi permite implementarea, în principal, a primei abordări farmacologice. Medicamentele din acest grup cresc transportul de glucoză în celulele aflate în hipoxie, activează glicoliza în creier, inimă, ficat și intestin subțire. În același timp, reduc acumularea de lactat în organe și profunzimea acidozei metabolice. În condiții de aport suficient de oxigen la nivelul ficatului și rinichilor, medicamentele din grupul gutiminei stimulează gluconeogeneza, inhibă lipoliza indusă de catecolamine și ACTH.

Gutimina și analogii săi stabilizează membranele biologice, menținându-le potențialul electric și rezistența osmotică, reduc eliberarea unui număr de enzime din celule (LDH, CPK, transferaze, fosfataze, catepsină). Una dintre cele mai semnificative manifestări ale efectului protector al antihipoxantelor din grupul gutiminei asupra structurilor membranare este conservarea integrității structurale și a activității funcționale a mitocondriilor în timpul lipsei de oxigen. Gutimina previne perturbarea funcției de transport al calciului la nivelul membranelor mitocondriale, promovând astfel menținerea conjugării și fosforilării.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Compuși exogeni cu energie ridicată

Numeroase încercări au fost făcute pentru a utiliza administrarea parenterală de ATP pentru reglarea proceselor metabolice celulare în timpul șocului și ischemiei. Așteptarea unei contribuții energetice semnificative a ATP-ului exogen la energia celulară este nerealistă, deoarece acesta este hidrolizat rapid atunci când medicamentul este administrat în patul vascular. Incorporarea ATP-ului în lipozomi a făcut posibilă prelungirea acțiunii medicamentului și creșterea activității sale antihipoxice.

Un număr mare de studii sunt dedicate utilizării complexului ATP-M5C12 în diverse forme de „criză energetică” celulară acută: șoc hemoragic și arsuri severe, sepsis și peritonită, șoc endotoxinic și leziuni hepatice ischemice. S-a demonstrat convingător că în șocul și ischemia diferitelor organe (inimă, ficat, rinichi), ATP-M5C12 normalizează homeostazia energetică și funcțiile celulare, corectând tulburările metabolice și stimulând procesele endogene de sinteză a ATP, dar nu există informații despre utilizarea sa clinică. Mecanismul de acțiune al ATP-M5C12 la nivel celular nu este pe deplin clar. Se știe că în citoplasmă, care este caracterizată printr-un conținut ridicat de ioni Mg2+, ATP și ADP sunt prezente în principal sub formă de complexe cu magneziu - M5-ATP2~ și MgADP~. În multe reacții enzimatice la care ATP participă ca donator al unei grupări fosfat, forma activă a ATP este tocmai complexul său cu magneziu - M5ATP2~. Prin urmare, se poate presupune că complexul exogen ATP-M5C12 este capabil să ajungă în celulă.

Un alt reprezentant al fosfaților cu energie mare, fosfocreatina (neoton), este utilizat cu succes în scopuri terapeutice în ischemia miocardică. Efectul protector al fosfocreatinei în ischemia miocardică se datorează acumulării acesteia de către miocard, conservării rezervului de nucleotide adeninice și stabilizării membranelor celulare. Se crede că deteriorarea mai puțin pronunțată a sarcolemei cardiomiocitelor și hidroliza mai puțin pronunțată a nucleotidelor adeninice în miocardul ischemic după introducerea fosfocreatinei sunt aparent asociate cu inhibarea activității 5-nucleotidazei și fosfatazei. Fosfocreatina provoacă, de asemenea, efecte similare în ischemia miocardică.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Medicamente din alte grupuri farmacologice

Ousibitaratul de sodiu și piracetamul ar trebui incluse în acest grup de medicamente.

Oxibutiratul de sodiu (acid gama-hidroxibutiric, GHB) are o activitate antihipoxică pronunțată și crește rezistența organismului, inclusiv a țesuturilor creierului, inimii și retinei, la privarea de oxigen și are un efect antișoc în cazul leziunilor grave și al pierderilor de sânge. Spectrul efectelor sale asupra metabolismului celular este foarte larg.

Efectul reglator al GHB asupra metabolismului celular se obține prin activarea respirației mitocondriale controlate și creșterea ratei de fosforilare. Medicamentul este capabil să activeze citocrom oxidaza, protejând rezerva extramitocondrială de ATP de hidroliză de către ATPază și inhibând acumularea de lactat în țesuturi. Mecanismul efectului antihipoxic al GHB nu se limitează la stimularea metabolismului oxidativ. GHB și produsul său de reducere, semialdehida succinică, previn dezvoltarea tulburărilor metabolismului azotat caracteristice hipoxiei, prevenind acumularea de amoniac și alanină în țesuturile cerebrale și cardiace și crescând concentrația de glutamat.

Piracetamul (nootropil) este o formă ciclică de GABA, dar proprietățile sale farmacologice nu sunt asociate cu efectul asupra receptorilor GABA. Medicamentul stimulează procesele de oxidare-reducere din creier și îi crește rezistența la hipoxie. Experiența cu utilizarea medicamentului în experimente și studii clinice pentru ischemia cerebrală indică faptul că cel mai bun efect se observă odată cu utilizarea sa precoce în combinație cu inhibitori de protează (trasilol sau godox).