Mieloleucemia cronică

Leucemia mieloidă cronică (leucemia granulocitară cronică, leucemia mieloidă cronică) se dezvoltă atunci când, ca urmare a transformării maligne și a mieloproliferării clonale a celulelor stem pluripotente, începe o hiperproducție semnificativă de granulocite imature.

Boala este inițial asimptomatică. Progresia leucemiei mieloide cronice este latentă, cu un stadiu nespecific, „benign” al bolii (stare de rău, pierderea poftei de mâncare, pierdere în greutate), trecând treptat în faza de accelerare și o criză cu simptome mai pronunțate ale bolii, cum ar fi splenomegalie, paloare, sângerări, tendință la hemoragii subcutanate, febră, limfadenopatie și modificări ale pielii. Pentru a stabili un diagnostic, este necesar să se examineze un frotiu de sânge periferic, aspirat de măduvă osoasă și să se determine cromozomul Philadelphia. Utilizarea imatinibului a îmbunătățit semnificativ răspunsul la tratament și supraviețuirea pacienților. Capacitatea imatinibului de a provoca o vindecare este în prezent studiată. Medicamentele mielosupresoare (de exemplu, hidroxiuree), transplantul de celule stem, interferonul a sunt, de asemenea, utilizate pentru tratament.

Leucemia mieloidă cronică reprezintă aproximativ 15% din totalul leucemiilor la adulți. Apare la orice vârstă, dar rareori se dezvoltă înainte de vârsta de 10 ani, vârsta mediană la momentul diagnosticării fiind de 45-55 de ani. Este la fel de frecventă la bărbați și femei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Fiziopatologia leucemiei mieloide cronice

Majoritatea cazurilor de leucemie mieloidă cronică sunt induse aparent de o translocație cunoscută sub numele de cromozomul Philadelphia, care se găsește la 95% dintre pacienți. Este o translocație reciprocă t(9;22), în care o porțiune a cromozomului 9 care conține oncogena c-abl este translocată pe cromozomul 22 și fuzionată cu gena BCR. Gena fuzionată ABL-BCR joacă un rol important în patogeneza leucemiei mieloide cronice și are ca rezultat producerea unei tirozin kinaze specifice. Leucemia mieloidă cronică apare din hiperproducția de granulocite de către o celulă hematopoietică pluripotentă anormală, inițial în măduva osoasă și apoi extramedulară (de exemplu, ficat, splină). Deși predomină producția de granulocite, clona neoplastică include și eritrocite, megacariocite, monocite și chiar unele limfocite T și B. Celulele stem normale sunt conservate și pot fi active după inhibarea medicamentoasă a clonei de leucemie mieloidă cronică.

Leucemia mieloidă cronică se manifestă inițial ca o fază inactivă, cronică, care poate dura de la câteva luni la câțiva ani. În unele cazuri, se dezvoltă apoi o fază de accelerare, manifestată prin lipsa efectului terapiei, creșterea anemiei și trombocitopenie progresivă, urmată de o fază terminală, criza blastică, când celulele tumorale blastice se dezvoltă în zone extramedulare (de exemplu, oase, sistemul nervos central, ganglioni limfatici, piele). Progresia bolii, ca în leucemia acută, duce la dezvoltarea rapidă a complicațiilor, inclusiv sepsis și hemoragie. La unii pacienți, faza cronică trece direct în faza de criză blastică.

Simptomele leucemiei mieloide cronice

Boala este adesea insidioasă la început, cu o dezvoltare treptată a unor simptome nespecifice (de exemplu, oboseală, slăbiciune, anorexie, pierdere în greutate, febră, transpirații nocturne, senzație de presiune abdominală), ceea ce poate necesita investigații. Paloarea, sângerarea, hemoragiile subcutanate ușoare și limfadenopatia nu sunt tipice la debutul bolii, dar splenomegalia moderată până la severă este frecventă (apărând la 60-70% dintre pacienți). Pe măsură ce boala progresează, splenomegalia poate crește, pot apărea paloare și sângerări. Febra, limfadenopatia vizibilă și erupția cutanată sunt precursori amenințători.

Diagnosticul leucemiei mieloide cronice

Leucemia mieloidă cronică este adesea diagnosticată pe baza unei hemoleucograme complete obținute întâmplător sau în timpul investigării splenomegaliei. Numărul de granulocite este crescut, de obicei sub 50.000/μL la pacienții asimptomatici și 200.000-1.000.000/μL la pacienții simptomatici; numărul de trombocite este normal sau ușor crescut; nivelul hemoglobinei este de obicei mai mare de 100 g/L.

Un frotiu de sânge periferic poate ajuta la diferențierea leucemiei mieloide cronice de leucocitoza de alte etiologii. În leucemia mieloidă cronică, frotiul prezintă predominant granulocite imature, eozinofilie absolută și bazofilie, deși la pacienții cu un număr de leucocite mai mic de 50.000/μl, numărul de granulocite imature poate fi mic. Leucocitoza la pacienții cu mielofibroză este de obicei însoțită de prezența globulelor roșii nucleate, a globulelor roșii în formă de lacrimă, a anemiei și a trombocitopeniei. Reacțiile mieloide leucemoide cauzate de cancer sau infecții sunt rareori însoțite de eozinofilie absolută și bazofilie.

Nivelurile fosfatazei alcaline sunt de obicei scăzute în leucemia mieloidă cronică și crescute în reacțiile leucemoide. Trebuie efectuată o examinare a măduvei osoase pentru a evalua cariotipul, celularitatea (de obicei crescută) și extinderea mielofibrozei.

Diagnosticul se confirmă prin detectarea cromozomului Ph prin analiză citogenetică sau moleculară, deși acesta este absent la 5% dintre pacienți.

În faza de accelerare, se dezvoltă de obicei anemia și trombocitopenia. Nivelurile bazofilelor pot crește, iar maturarea granulocitelor poate fi afectată. Proporția de celule imature și nivelul fosfatazei alcaline leucocitare cresc. În măduva osoasă se poate dezvolta mielofibroză, iar la microscopie se pot observa sideroblaste. Evoluția clonei neoplazice poate fi însoțită de dezvoltarea de noi cariotipuri anormale, adesea identificându-se un cromozom 8 sau un izocromozom 17 suplimentar.

Progresia ulterioară poate duce la dezvoltarea crizei blastice cu apariția mieloblastelor (la 60% dintre pacienți), limfoblastelor (30%) și megacarioblastelor (10%). Anomalii cromozomiale suplimentare sunt detectate la 80% dintre pacienți.

[ 6 ], [ 7 ]

Tratamentul leucemiei mieloide cronice

Cu excepția unor cazuri în care transplantul de celule stem este reușit, tratamentul nu este curativ, dar supraviețuirea poate fi prelungită cu imatinib.

Imatinib inhibă o tirozin kinază specifică sintetizată de gena BCR-ABL. Medicamentul este extrem de eficient în obținerea remisiunii clinice și citogenetice complete în leucemia mieloidă cronică Ph-pozitivă și este superior ca eficacitate altor scheme terapeutice (de exemplu, interferon ± citozin arabinozidă). Imatinib este, de asemenea, superior altor tipuri de terapie în faza de accelerare și în criza blastică. Combinațiile de chimioterapie cu imatinib în criza blastică sunt caracterizate printr-un răspuns mai mare decât fiecare abordare terapeutică administrată individual. Tratamentul este excelent tolerat. Nivelul ridicat al duratei remisiunii complete cu terapia cu imatinib ne permite să sperăm la posibilitatea vindecării acestei boli.

Schemele chimioterapice mai vechi sunt utilizate pentru a trata pacienții BCR-ABL-negativi care au recidivat după tratamentul cu imatinib și pacienții cu criză de energie. Principalele terapii sunt busulfanul, hidroxiureea și interferonul. Terapia cu hidroxiuree este cea mai ușor de monitorizat și are puține efecte secundare. Doza inițială este de obicei de 500 până la 1000 mg administrată oral de două ori pe zi. Hemoleucograma completă este monitorizată la fiecare 1 sau 2 săptămâni, iar doza este ajustată în consecință. Busulfanul provoacă adesea mielosupresie sistemică imprevizibilă, iar interferonul provoacă un sindrom asemănător gripei, care este adesea prost tolerat de pacienți. Principalele avantaje ale acestor medicamente sunt reducerea splenomegaliei și adenopatiei și controlul încărcăturii tumorale, ceea ce duce la o scădere a probabilității de liză tumorală masivă și gută. Niciunul dintre aceste medicamente nu crește supraviețuirea mediană peste 1 an în comparație cu pacienții netratați. Astfel, ameliorarea simptomelor este obiectivul principal al terapiei, iar tratamentul nu este continuat în prezența unei toxicități semnificative.

Deși iradierea splenică este rar utilizată, ea poate fi utilă în cazurile de leucemie mieloidă cronică refractară sau în stadiile terminale ale bolii la pacienții cu splenomegalie severă. Doza totală variază de obicei între 6 și 10 Gy, împărțită în fracțiuni de 0,25 până la 2 Gy/zi. Tratamentul trebuie inițiat cu doze foarte mici și monitorizat cu atenție prin numărătoarea leucocitelor. Eficacitatea este de obicei scăzută.

Splenectomia poate ameliora disconfortul abdominal, reduce trombocitopenia și scade nevoia de transfuzii de sânge atunci când splenomegalia nu poate fi controlată prin chimioterapie sau radioterapie. Splenectomia joacă un rol important în faza cronică a leucemiei mieloide cronice.

Prognosticul leucemiei mieloide cronice

Înainte de administrarea imatinibului, 5 până la 10% dintre pacienți decedau în decurs de 2 ani de la diagnosticare; 10 până la 15% dintre pacienți decedau în fiecare an ulterior. Supraviețuirea mediană a fost de 4 până la 7 ani. Majoritatea pacienților decedează în timpul crizei blastice sau al fazei de accelerare. Supraviețuirea mediană după criza blastică este de 3 până la 6 luni, dar poate crește la 12 luni când se obține remisiunea.

Leucemia mieloidă cronică Ph-negativă și leucemia mielomonocitară cronică au un prognostic mai puțin favorabil decât leucemia mieloidă cronică Ph-pozitivă. Caracteristicile lor clinice sunt similare cu sindromul mielodisplazic.