Letromara

Letromara este un medicament antitumoral; conține substanța nesteroidiană letrozol, care încetinește activitatea aromatazei (încetinind procesele de biosinteză a estrogenului).

Când țesuturile tumorale cresc în funcție de cantitatea de estrogeni, eliminarea efectului stimulant asociat cu activitatea lor este o condiție prealabilă pentru suprimarea creșterii tumorale. În postmenopauză, formarea estrogenilor se dezvoltă în principal cu ajutorul enzimei aromatază, care transformă androgenii sintetizați de glandele suprarenale (în principal testosteronul cu androstendionă) în estradiol cu estronă. Din acest motiv, inhibarea specifică a enzimei aromatază permite suprimarea biosintezei estrogenului în țesuturile tumorale și periferice. [ 1 ]

Indicaţii Letromara

Se utilizează în următoarele situații:

• tratamentul adjuvant al carcinomului mamar invaziv hormonopozitiv (stadiu incipient) în postmenopauză (de asemenea, pentru tratamentul adjuvant extins al bolii descrise mai sus la femeile care au primit utilizare adjuvantă standard de tamoxifen timp de 5 ani);
• tratament de primă linie pentru carcinomul mamar hormono-dependent (de natură răspândită) în postmenopauză;
• terapie în cazul tipurilor larg răspândite de carcinom mamar în postmenopauză (natural sau indus artificial), în caz de recidivă sau progresie a bolii (cu utilizarea preliminară a antiestrogenilor);
• tratament neoadjuvant în postmenopauză pentru carcinomul mamar hormonopozitiv HER-2-negativ - în cazurile în care chimioterapia nu este potrivită și nu este necesară intervenția chirurgicală de urgență.

Formularul de eliberare

Medicamentul este produs sub formă de tablete - 10 bucăți în interiorul unei plăci celulare. În interiorul cutiei - 3 astfel de plăci.

Farmacodinamica

Letrozolul inhibă acțiunea aromatazei în sinteza competitivă cu o subunitate a acestei enzime, hemul hemoproteinei P 450; ca urmare, biosinteza estrogenului în toate țesuturile este slăbită.

La femeile sănătoase aflate la postmenopauză, o singură doză de letrozol egală cu 0,1, 0,5 sau 2,5 mg reduce valorile serice ale estronei și estradiolului (comparativ cu valorile inițiale) cu 75-78%, respectiv 78%. Reducerea maximă se observă după 48-78 de ore. [ 2 ]

Într-o formă comună de carcinom mamar în postmenopauză, administrarea zilnică a 0,1-0,5 mg de letrozol reduce valorile estronei asociate cu estradiolul, precum și ale sulfatului de estronă în plasma sanguină cu 75-95% față de valorile inițiale. Introducerea unor doze de 0,5+ mg duce adesea la valori ale estronei asociate cu sulfatul de estronă care sunt sub limitele inferioare ale sensibilității metodei utilizate pentru detectarea hormonilor. Acest lucru indică faptul că, odată cu utilizarea unor astfel de doze, există o suprimare mai intensă a legării estrogenului. Supresia estrogenică este menținută în timpul terapiei la toate femeile care utilizează medicamentul.

Farmacocinetica

Absorbţie.

Letrozolul este complet absorbit în tractul gastrointestinal cu o rată mare (biodisponibilitatea medie este de 99,9%). Alimentele reduc ușor rata de absorbție (perioada medie pentru atingerea nivelului sanguin Tmax al letrozolului este de 60 de minute când este administrat pe stomacul gol și de 120 de minute când este administrat cu alimente). Cmax sanguină medie a substanței este de 129±20,3 nmol/l după administrare pe stomacul gol și de 98,7±18,6 nmol/l după administrare cu alimente. În același timp, gradul de absorbție al medicamentului nu se modifică.

Variațiile mici ale ratei de absorbție sunt considerate a nu avea semnificație clinică, permițând administrarea letrozolului indiferent de aportul alimentar.

Procese de distribuție.

Sinteza proteinelor letrozolului este de aproximativ 60% (în mare parte cu albumină (55%)). Nivelurile substanței din globulele roșii sunt de aproximativ 80% din valorile plasmatice.

Când se administrează 2,5 mg de letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasma sanguină se datorează componentei active nemodificate. Din această cauză, efectul sistemic al elementelor metabolice ale substanței este destul de slab.

Medicamentul se distribuie extensiv și rapid în țesuturi. Volumul de distribuție estimat la concentrații stabile este de aproximativ 1,87±0,47 l/kg.

Procese metabolice și excreție.

O parte semnificativă a letrozolului este implicată în procesele metabolice cu formarea unui element metabolic carbinol non-medicinal - acesta este principalul mecanism de eliminare.

Clearance-ul metabolic al medicamentului este de 2,1 l/oră, ceea ce este mai mic decât circulația intrahepatică (aproximativ 90 l/oră). Se observă că transformarea substanței active într-o componentă metabolică se realizează cu ajutorul izoenzimelor CYP3A4 cu CYP2A6 ale hemoproteinei P450. Formarea unei cantități mici de alte elemente metabolice, încă nedefinite, și, în plus, excreția substanței nemodificate prin fecale și urină, au un efect redus asupra eliminării globale a letromarei.

Timpul de înjumătățire plasmatică terminal așteptat este de aproximativ 2-4 zile. La administrarea zilnică a 2,5 mg de medicament, valorile sale la starea de echilibru apar pe o perioadă de 0,5-1,5 luni (acestea sunt de aproximativ șapte ori mai mari decât nivelul observat la o singură administrare a unei porții similare). În acest caz, indicatorul stării de echilibru este de 1,5-2 ori mai mare decât valorile stării de echilibru care au fost presupuse prin calcule bazate pe valorile observate după administrarea unei singure porții de medicament. Din aceasta se poate concluziona că, la administrarea zilnică a substanței într-o porție de 2,5 mg, parametrii săi farmacocinetici devin ușor neliniari. Având în vedere că nivelul stării de echilibru al medicamentului este menținut în timpul terapiei pentru o perioadă lungă de timp, se poate presupune că nu va apărea acumularea de letrozol.

Indicatori de liniaritate/neliniaritate.

Proprietățile farmacocinetice ale letrozolului corespund celor obținute după administrarea unei doze orale unice de până la 10 mg (în doze de 0,01-30 mg) și, de asemenea, după doze zilnice de până la 1,0 mg (în intervalul 0,1-5 mg).

Administrarea orală a unei doze unice de 30 mg a dus la o creștere ușoară, dar proporțională, a ASC. Dozele zilnice de 2,5 și 5 mg au dus la creșteri ale ASC de aproximativ 3,8 și 12 ori (comparativ cu creșteri de 2,5 și 5 ori în cazul administrării zilnice a unei doze de 1,0 mg).

Acest lucru ne permite să concluzionăm că doza zilnică recomandată de 2,5 mg poate fi o doză limită, la care se poate constata disproporționalitatea; cu toate acestea, în cazul utilizării unei doze zilnice de 5 mg, disproporționalitatea devine mai evidentă. Disproporționalitatea dozei este cel mai probabil asociată cu saturația proceselor metabolice de excreție.

Valorile de echilibru se observă după 1-2 luni în cazul utilizării oricăreia dintre schemele de dozare studiate (în intervalul 0,1-5,0 mg zilnic).

Dozare și administrare

Medicamentul trebuie administrat într-o doză zilnică de 2,5 mg. În cazul tratamentului adjuvant (și prelungit), ciclul terapeutic trebuie să dureze 5 ani sau până la recidiva patologiei. La pacienții cu metastaze, tratamentul este continuat până când simptomele de progresie a bolii devin vizibil pronunțate. În terapia adjuvantă, este necesar să se ia în considerare și opțiunile care utilizează un regim de tratament secvențial (administrarea de letrozol timp de 2 ani, urmată de o trecere la utilizarea de tamoxifen timp de 3 ani).

În terapia neoadjuvantă, medicamentul se administrează timp de 4-8 luni pentru a reduce optim dimensiunea tumorii. Dacă răspunsul la tratament este slab, tratamentul cu Letromara trebuie întrerupt și trebuie efectuată o operație planificată sau trebuie discutate cu pacientul opțiunile pentru terapia ulterioară.

Utilizare la femei cu disfuncție renală/hepatică.

Nu sunt necesare modificări ale dozei la persoanele cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată sau insuficiență renală (valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 10 ml pe minut).

Experiența privind utilizarea medicamentelor la pacienții cu valori CC <10 ml pe minut sau disfuncție hepatică severă este foarte limitată. Starea acestor pacienți trebuie monitorizată cu atenție în timpul terapiei.

Medicamentul se administrează oral, indiferent de aportul alimentar, deoarece nu modifică gradul de absorbție al medicamentului.

Doza omisă trebuie administrată imediat ce vă amintiți. Totuși, dacă acest lucru s-a întâmplat cu puțin timp înainte de utilizarea unei noi doze (de exemplu, cu 2-3 ore), doza anterioară trebuie omisă, administrându-se cea nouă conform schemei prescrise. Este interzisă administrarea unei doze duble, deoarece în cazul introducerii unei doze zilnice care depășește 2,5 mg, se observă un depășire a normei proporționale a expunerii totale.

• Aplicație pentru copii

Medicamentul nu este prescris la copii, deoarece nu există informații privind eficacitatea și siguranța sa terapeutică la această grupă de vârstă. Informațiile disponibile privind utilizarea sunt foarte limitate, motiv pentru care este imposibil să se selecteze porțiunile de dozaj.

Utilizați Letromara în timpul sarcinii

Paciente aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă.

Letrozolul trebuie utilizat numai la femeile diagnosticate în mod fiabil ca aflate în postmenopauză. Au existat raportări de avorturi spontane sau malformații congenitale la nou-născuți atunci când letrozolul a fost utilizat în timpul sarcinii.

Având în vedere informațiile privind reactivarea funcției ovariene cu letrozol, chiar și la pacientele cu postmenopauză deja instalată la momentul inițierii tratamentului, medicul trebuie, dacă este necesar, să sfătuiască pacienta cu privire la o metodă contraceptivă fiabilă.

Sarcina.

Având în vedere experiența utilizării medicamentului, care demonstrează situații individuale cu apariția anomaliilor congenitale (organe genitale externe de formă intermediară, precum și fuziunea buzelor), se poate afirma că medicamentul poate duce la tulburări congenitale dacă este administrat în timpul sarcinii. Testele pe animale au demonstrat toxicitatea sa reproductivă. Prin urmare, medicamentul nu este prescris femeilor însărcinate.

Perioada de alăptare.

Nu există informații despre dacă letrozolul împreună cu componentele sale metabolice pot fi excretate în laptele matern, așadar nu poate fi exclus un risc pentru copil. În acest sens, Letromar nu se utilizează în timpul alăptării.

Contraindicații

Principalele contraindicații:

• sensibilitate severă la ingredientul activ sau la alte componente ale medicamentului;
• status endocrin care corespunde perioadei premenopauzale;
• pacienți de vârstă fertilă.

Efecte secundare Letromara

Efectele secundare includ:

• Invazii și infecții: leziuni ale tractului urinar;
• tumori, maligne sau benigne, precum și de tip necunoscut (inclusiv polipi și chisturi): durere în zona tumorii1;
• probleme cu funcția sângelui și limfei: leucopenie;
• tulburări imune: reacții anafilactice;
• tulburări ale regimului nutrițional și ale proceselor metabolice: anorexie, hipercolesterolemie și creșterea poftei de mâncare;
• probleme de sănătate mintală: anxietate (și senzație de nervozitate), depresie și iritabilitate;
• manifestări asociate cu sindromul de tunel carpian: somnolență, accident vascular cerebral, dureri de cap, pierderi de memorie și tulburări de gust, precum și amețeli, insomnie, disestezie (inclusiv hipoestezie cu parestezie) și sindrom de tunel carpian;
• deficiențe de vedere: iritații în zona ochilor, cataractă și vedere încețoșată;
• afecțiuni cardiace: tahicardie, palpitații1 și cazuri de ischemie miocardică (inclusiv agravarea anginei pectorale sau a dezvoltării acesteia, ischemie și infarct miocardic, precum și angina pectorală care necesită intervenție chirurgicală);
• leziuni ale sistemului vascular: embolie pulmonară, bufeuri, tromboflebită (care afectează și venele profunde și superficiale), creșterea tensiunii arteriale, infarct vascular cerebral și tromboză în artere;
• probleme de natură toracică, respiratorie și mediastinală: tuse sau dispnee;
• disfuncție gastrointestinală: durere în zona abdominală, xerostomie, greață, constipație, stomatită1, vărsături, diaree și dispepsie1;
• tulburări ale funcției hepatobiliare: hepatită și creșterea nivelului enzimelor hepatice;
• leziuni ale țesuturilor subcutanate și ale epidermei: mâncărime, alopecie, TEN, hiperhidroză, urticarie, uscăciune epidermică, erupție cutanată (și maculopapulară, eritematoasă, veziculară și psoriazică), edem Quincke și eritem multiform;
• probleme cu funcționarea țesuturilor conjunctive și a structurii musculo-scheletice: osteoporoză, dureri musculare, artrită sau artralgie, fracturi osoase sau dureri în zona osoasă1 și ligamentită stenozantă;
• disfuncție renală și urinară: creșterea frecvenței urinării;
• simptome legate de glandele mamare și activitatea reproductivă: secreții vaginale sau sângerări și uscăciune vaginală, precum și durere la nivelul glandelor mamare;
• tulburări sistemice: edeme periferice sau generalizate, sete, oboseală crescută (aceasta include stare generală de rău și astenie), uscăciune a membranelor mucoase și creștere a temperaturii;
• rezultatele testelor: creștere sau pierdere în greutate.

1exclusiv în cazul terapiei leziunilor metastatice.

Supradozaj

Există date izolate privind dezvoltarea otrăvirii cu Letromara.

Nu există o schemă terapeutică specifică pentru supradozaj. Se iau măsuri simptomatice și de susținere.

Interacțiuni cu alte medicamente

Metabolismul medicamentului este parțial mediat de CYP2A6 și CYP3A4. Prin urmare, excreția totală de letrozol poate fi afectată de medicamentele care au efect asupra enzimelor menționate mai sus. Se pare că metabolismul letrozolului are o afinitate scăzută pentru CYP3A4, deoarece această enzimă nu este saturată la valori de 150 de ori mai mari decât nivelul de letrozol observat în plasma sanguină la starea de echilibru în cazul unui tablou clinic tipic.

Tamoxifenul, precum și alte substanțe antiestrogenice sau medicamente care conțin estrogen, sunt capabile să neutralizeze activitatea terapeutică a letrozolului. În același timp, s-a stabilit că, atunci când medicamentul este combinat cu tamoxifen, indicii plasmatici ai primului sunt semnificativ reduși. Este necesar să se refuze utilizarea letrozolului împreună cu tamoxifen, estrogeni sau alți antagoniști ai estrogenului.

Medicamente care pot crește concentrațiile serice de letrozol.

Agenții care inhibă acțiunea CYP3A4 împreună cu CYP2A6 pot slăbi metabolismul letrozolului, ceea ce crește valorile sale plasmatice. Administrarea împreună cu medicamente care inhibă puternic enzimele menționate (printre substanțele care inhibă puternic CYP3A4 se numără itraconazolul și ritonavirul cu ketoconazol, telitromicina, voriconazolul și claritromicina; printre elementele care acționează asupra CYP2A6 se numără metoxsalenul) poate crește expunerea la Letromar. Din acest motiv, femeile care utilizează aceste medicamente trebuie să le utilizeze cu extremă precauție.

Medicamente care pot reduce nivelurile serice de letrozol.

Substanțele care induc efectul CYP3A4 pot amplifica procesele metabolice ale medicamentelor, ceea ce duce la o scădere a nivelului plasmatic de letrozol. Utilizarea concomitentă cu medicamente care stimulează acțiunea CYP3A4 (inclusiv carbamazepină cu fenitoină, fenobarbital și sunătoare) poate determina o scădere a expunerii la letrozol. Din acest motiv, persoanele care utilizează inductori puternici ai componentei CYP3A4 trebuie să fie foarte atente atunci când îi combină cu Letromara. Nu există date despre ce medicamente induc activitatea CYP2A6.

Utilizarea a 2,5 mg de medicament împreună cu tamoxifen (20 mg o dată pe zi) a determinat o scădere medie a nivelului plasmatic de letrozol cu 38%.

Datele clinice din studiile privind tratamentul de linia a doua pentru carcinomul mamar indică faptul că efectele medicamentului letrozol și incidența evenimentelor adverse nu au fost crescute atunci când medicamentul a fost utilizat imediat după tamoxifen. Mecanismul acestei interacțiuni nu a fost încă determinat.

Substanțe ale căror concentrații sistemice și serice pot fi modificate de expunerea la letrozol.

In vitro, medicamentul inhibă izoenzimele hemoproteinei P 450 - elemente ale CYP2A6, precum și CYP2C19 (moderat), dar semnificația clinică a unei astfel de reacții este necunoscută. Este necesară combinarea medicamentului cu mare atenție cu substanțe a căror excreție depinde de activitatea CYP2C19, care au, de asemenea, un spectru de acțiune îngust (inclusiv clopidogrel și fenitoină).

Conditii de depozitare

Letromara trebuie păstrată într-un loc ferit de accesul copiilor mici. Temperatura trebuie să fie în limita a 25°C.

Termen de valabilitate

Letromara poate fi utilizată timp de 4 ani de la data vânzării substanței terapeutice.

Analogi

Analogii medicamentului sunt Letero, Femara cu Araletom, Letrozol cu Lesroy, Letrotera cu Etrusil și Letoraip.