Leflutab

Leflutab este un medicament cu activitate terapeutică imunosupresoare. Aparține grupului de substanțe antireumatice de bază.

Medicamentul previne procesele de proliferare celulară, reglează funcția imunitară și, în plus, suprimă reacțiile imune și are un efect antiinflamator. [ 1 ]

Componenta leflunomidă este eficientă în artrită și alte patologii autoimune, precum și în transplanturile de organe - mai ales atunci când este utilizată în etapa de sensibilizare. [ 2 ]

Indicaţii Leflutab

Se utilizează ca element de bază (pentru reducerea intensității manifestărilor bolii și întârzierea proceselor de deteriorare a structurii articulațiilor) în tratamentul fazei active a artritei reumatoide sau psoriazice.

Formularul de eliberare

Substanța terapeutică se eliberează sub formă de tablete - 30 sau 90 de bucăți (volum 10 mg) într-un recipient sau 15, 30 sau 90 de bucăți (volum 20 mg) într-un recipient.

Farmacodinamica

Leflunomida are un efect mai eficient în bolile autoimune atunci când este utilizată într-un stadiu incipient al leziunii. In vivo, componenta este metabolizată aproape complet și rapid pentru a forma A771726, care are un efect in vitro și exercită activitate terapeutică.

Elementul A771726, componenta metabolică activă a leflunomidei, inhibă acțiunea enzimei dehidroorotat dehidrogenază și are proprietăți antiproliferative. [ 3 ]

Farmacocinetica

Leflunomida se transformă rapid în produsul activ de degradare A771726 în timpul proceselor metabolice presistemice (deschiderea ciclului hepatic) din ficat și peretele intestinal.

Datele de excreție obținute din testele cu leflunomidă marcată cu 14C au arătat că se absoarbe mai puțin de 82-95% din medicament. Timpul necesar pentru a obține Cmax plasmatic al A771726 este variabil; aceste valori pot fi observate în intervalul 1-24 de ore de la momentul administrării primei porții de medicament.

Leflunomida poate fi administrată cu alimente, deoarece rata de absorbție nu este diferită de cea obținută atunci când este administrată pe stomacul gol. Datorită timpului de înjumătățire plasmatică lung al A771726 (aproximativ 14 zile), în testele clinice s-a utilizat o doză de saturație de 0,1 g timp de 3 zile pentru a obține rapid o fază de platou pentru A771726. S-a constatat că durata fazei de platou la valorile plasmatice ale medicamentului, fără utilizarea unei doze de saturație, poate fi de aproximativ 2 luni.

În studiile cu doze repetate efectuate la persoane cu poliartrită reumatoidă, farmacocinetica A771726 a fost liniară în intervalul de doze de 5-25 mg. În aceste studii, impactul clinic a fost strâns legat de nivelurile plasmatice de A771726 și de doza zilnică de leflunomidă. După o doză zilnică de 20 mg, platoul plasmatic mediu de A771726 a fost de 35 μg/ml. La platou, nivelurile plasmatice acumulate au fost de aproximativ 33-35 de ori mai mari decât cele obținute după o singură doză.

În plasma sanguină umană, A771726 este supus unei sinteze proteice extinse (cu albumină). Fracția nesintetizată a elementului A771726 este de aproximativ 0,62%. Sinteza A771726 este liniară la toate dozele terapeutice. O sinteză oarecum redusă și mai variabilă a A771726 a fost observată în plasma persoanelor cu poliartrită reumatoidă sau insuficiență renală cronică.

Sinteza proteică extinsă a A771726 poate cauza înlocuirea altor medicamente cu un nivel ridicat de legare de proteine. Testele de interacțiune in vitro ale sintezei proteice utilizând warfarină la parametri relevanți clinic nu au evidențiat nicio interacțiune. Acestea au arătat că diclofenacul cu ibuprofen nu poate înlocui A771726, deși fracția liberă a componentei A771726 crește de două/triplu ori atunci când se utilizează tolbutamidă. Elementul A771726 a înlocuit diclofenacul cu ibuprofen și tolbutamidă, dar valorile fracțiilor libere ale acestor medicamente au crescut doar cu 10-50%. Nu există informații că un astfel de efect are semnificație clinică. Datorită sintezei proteice pronunțate a A771726, valorile volumului său aparent de distribuție sunt destul de scăzute (aproximativ 11 l). Nu s-a observat nicio absorbție semnificativă a medicamentului de către globulele roșii.

Leflunomida este metabolizată cu formarea de elemente metabolice primare (A771726) și numeroase elemente metabolice secundare, inclusiv TFMA. Transformarea medicamentului în A771726 și procesele ulterioare de metabolizare a A771726 nu au loc cu ajutorul unei singure enzime, ci se realizează în fracțiunile citosolice și microsomale ale celulelor.

Studiile de interacțiune cu cimetidina (care inhibă nespecific acțiunea hemoproteinei P450) și rifampicina (care induce nespecific hemoproteina P450) au arătat că enzimele CYP nu sunt implicate semnificativ în metabolizarea leflunomidei in vivo.

A771726 se excretă la o rată scăzută, cu rate aparente de clearance de aproximativ 31 ml/oră. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 14 zile.

În cazul utilizării unei doze etichetate de leflunomidă, excreția marcajului radioactiv a avut loc în părți egale prin urină și fecale (probabil cu excreție prin bilă). În fecale și urină, A771726 a fost determinat după 36 de zile de la o singură utilizare a medicamentului. În urină, principalele elemente metabolice au fost glucuronidele, derivații de leflunomidă (în principal în probele din primele 24 de ore) și acidul oxanilic (derivatul A771726). În fecale, s-a observat în principal A771726.

Când s-a utilizat oral suspensie de cărbune activ sau colestiramină, rata de excreție și rata de A771726 au crescut semnificativ, iar valorile sale plasmatice au scăzut. Se crede că un astfel de efect se dezvoltă din cauza dializei în tractul gastrointestinal sau a întreruperii utilizării în ficat și intestin subțire.

Dozare și administrare

Terapia trebuie efectuată sub supravegherea unui medic.

Tratamentul începe cu administrarea orală a unei doze de șoc de 0,1 g. Se administrează o dată pe zi, timp de 3 zile. Doza de întreținere în cazul artritei reumatoide este de 10-20 mg (o dată pe zi), iar în cazul artritei psoriazice - 20 mg (o dată pe zi).

Dezvoltarea efectului terapeutic se observă adesea după 1-1,5 luni, iar creșterea acestuia continuă până la 4-6 luni.

• Aplicație pentru copii

Leflutab nu se utilizează la persoanele cu vârsta sub 18 ani - nu există informații privind siguranța și eficacitatea terapeutică a medicamentului în artrita reumatoidă juvenilă.

Utilizați Leflutab în timpul sarcinii

Utilizarea medicamentului în timpul alăptării sau sarcinii este interzisă. Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini.

Bărbații care utilizează medicamentul trebuie avertizați despre efectul fetotoxic al medicamentului și despre necesitatea utilizării contraceptivelor.

Contraindicații

Printre contraindicații:

• hipersensibilitate severă la leflunomidă sau la alte componente ale medicamentului;
• tipuri severe de imunodeficiență (de exemplu, SIDA);
• disfuncție hepatică;
• tulburări semnificative ale proceselor hematopoietice din măduva osoasă, leucopenie severă sau trombocitopenie și anemie asociată cu alți factori (cu excepția artritei reumatoide);
• infestare severă care nu poate fi controlată;
• stadiul sever de hipoproteinemie (de exemplu, în timpul sindromului nefrotic);
• insuficiență renală moderată până la severă (din cauza experienței clinice limitate privind utilizarea în astfel de afecțiuni);
• femei de vârstă reproductivă care nu utilizează contraceptive.

Efecte secundare Leflutab

Principalele efecte secundare:

• tulburări gastrointestinale: greață, boli care afectează mucoasa orală (ulcerații la nivelul buzelor, stomatită aftoasă), scaune moi, dureri în peritoneu și pierderea poftei de mâncare, precum și hepatită, colestază cu icter, pancreatită și stadii severe de afecțiuni hepatice (insuficiență sau fază activă de necroză);
• probleme cu procesele hematopoietice: leucopenie sau trombocitopenie, agranulocitoză, anemie și eozinofilie;
• Disfuncție CVS: creștere severă sau moderată a tensiunii arteriale și vasculită;
• modificări ale proceselor metabolice: hipokaliemie, astenie și pierdere în greutate;
• probleme cu activitatea respiratorie: procese interstițiale (inclusiv pneumonie);
• tulburări neurologice: amețeli, tulburări ale gustului, parestezii, astenie, polineuropatie, anxietate și cefalee;
• leziuni epidermice: alopecie severă, uscăciune epidermică, eczeme, alergie și eritem multiform;
• tulburări asociate cu funcționarea sistemului musculo-scheletic: inflamația sau ruptura tendoanelor;
• infecții: forme severe de infecții (și de tip oportunist) și sepsis.

Supradozaj

În caz de intoxicație, se dezvoltă durere în zona abdominală, leucopenie, diaree, anemie și o creștere a testelor intrahepatice.

Medicația este întreruptă și se utilizează sorbenți cu colestiramină.

Interacțiuni cu alte medicamente

Severitatea reacțiilor adverse poate fi potențată de utilizarea recentă sau concomitentă a substanțelor hematotoxice sau hepatotoxice, precum și în cazul administrării de medicamente după administrarea de leflunomidă, atunci când nu se ia în considerare timpul necesar eliminării complete a acesteia. Din acest motiv, enzimele hepatice și valorile hematologice trebuie monitorizate cu atenție în stadiul inițial de după tranziție.

Procese de vaccinare.

Vaccinarea cu vaccinuri vii nu trebuie efectuată. Dacă o astfel de procedură este planificată după întreruperea administrării medicamentului, trebuie luat în considerare timpul de înjumătățire lung al leflunomidei.

Warfarină și alte coagulante indirecte.

Există informații privind o creștere a valorilor PT atunci când medicamentul este utilizat în combinație cu warfarină. Interacțiunea parametrilor farmacocinetici cu warfarina a fost observată în testele clinice utilizând A771726. Din acest motiv, atunci când se utilizează o combinație cu warfarină sau un alt anticoagulant cumarinic, este necesară monitorizarea atentă a valorilor MHB.

GCS sau AINS.

În cazurile în care pacientul utilizează deja corticosteroizi corticosteroidi sau AINS, utilizarea acestora poate fi prelungită după începerea tratamentului cu Leflutab.

Interacțiuni cu alte medicamente asociate cu leflunomida.

Suspensie de cărbune activ sau colestiramină.

Persoanele care utilizează leflunomidă nu trebuie să ia substanțele menționate mai sus, deoarece acestea determină o scădere semnificativă și foarte rapidă a nivelurilor plasmatice de A771726. Se consideră că acest efect apare din cauza întreruperii proceselor de utilizare a elementului în ficat și intestinul subțire sau a dializei de A771726 în tractul gastrointestinal.

Agenți care induc sau inhibă activitatea hemoproteinei P450.

Teste in vitro separate, utilizând microzomi intrahepatici, au arătat că hemoproteina P450 (CYP) 1A2, precum și 2C19 și 3A4, sunt implicate în procesele metabolice ale leflunomidei.

Când o singură doză de medicament a fost administrată la persoane care au primit doze multiple de rifampicină (care induce nespecific acțiunea hemoproteinei P450), valorile Cmax ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce valoarea ASC a rămas aproape neschimbată. Mecanismul acestei reacții nu a fost încă determinat.

Efectele leflunomidei asupra altor medicamente.

Efecte relative la repaglinidă (un substrat al CYP2C8).

Valorile medii ale Cmax și ASC ale substanței au crescut de 1,7 și, respectiv, de 2,4 ori în cazul administrării repetate de A771726. Acest lucru sugerează că elementul A771726 inhibă enzima CYP2C8 atunci când acționează in vivo. Este necesară monitorizarea stării persoanelor care utilizează medicamente ale căror procese metabolice se realizează cu participarea CYP2C8 (printre acestea, pe lângă repaglinidă, și pioglitazonă cu paclitaxel sau rosiglitazonă), deoarece acestea pot avea un efect mai intens.

Efectul exercitat asupra cafeinei (este un substrat al elementului CYP1A2).

În cazul utilizării dozelor repetate de A771726, valorile medii ale Cmax și ASC ale substanței au scăzut cu 18% și, respectiv, 55%. Din aceasta, se poate concluziona că A771726 este capabil să inducă slab acțiunea CYP1A2 în condiții in vivo. Prin urmare, substanțele al căror metabolism este asociat cu elementul CYP1A2 (printre care alosetronul cu duloxetină, tizanidina și teofilina) trebuie utilizate cu mare precauție - deoarece eficacitatea lor poate fi slăbită.

Efecte asupra substraturilor elementului 3 al OATP.

O creștere a valorilor medii ale cefaclor - Cmax (de 1,43 ori) și ASC (de 1,54) a fost observată la introducerea dozelor repetate de A771726. Acest lucru sugerează că elementul A771726 inhibă activitatea OATP 3 in vivo. Din acest motiv, este necesară utilizarea Leflutab cu extremă precauție în combinație cu substraturi ale substanței OATP 3 (pe lângă cefaclor, acestea includ ciprofloxacină, metotrexat cu benzilpenicilină, zidovudină cu indometacină, cimetidină și ketoprofen, precum și furosemid).

Efecte care se dezvoltă în raport cu substraturile proteinei de rezistență la carcinomul mamar BCRP sau ale componentelor OATP P1B1/B3.

O creștere a valorilor medii Cmax, precum și a ASC-ului rosuvastatinei (de 2,65 și 2,51 ori) a fost observată la administrarea repetată a porțiilor de A771726. Cu toate acestea, o astfel de creștere nu a avut un efect semnificativ asupra activității HMG-CoA reductazei. În cazul administrării concomitente cu medicamentul, doza zilnică de rosuvastatină trebuie să fie de maximum 10 mg.

De asemenea, se recomandă prudență la utilizarea altor agenți BCRP (inclusiv sulfasalazină, doxorubicină cu metotrexat, daunorubicină și topotecan) și substraturi OATP, în special cele care inhibă HMG-CoA reductaza (inclusiv pravastatină cu rifampicină, simvastatină și repaglinidă cu atorvastatină și nateglinidă). Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a detecta semnele de expunere excesivă la medicamentele menționate mai sus și pentru a reduce doza, dacă este necesar.

Efecte asupra contracepției orale (etinilestradiol 0,03 mg și levonorgestrel 0,15 mg).

O creștere a valorilor medii Cmax, precum și a ASC, se observă pentru etinilestradiol (de 1,58 și 1,54 ori) și levonorgestrel (de 1,33 și 1,41 ori) odată cu utilizarea repetată a elementului A771726. Deși nu s-a detectat niciun impact negativ asupra eficacității contraceptive, trebuie luat în considerare tipul de contraceptiv oral utilizat.

Efect relativ la warfarină.

O scădere cu 25% a valorilor maxime ale INR a fost observată atunci când A771726 a fost utilizat în combinație cu warfarină (comparativ cu warfarina administrată singură). Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a nivelurilor INR în cazul acestor combinații.

Conditii de depozitare

Leflutab trebuie păstrat într-un recipient bine închis, departe de copiii mici, pentru a preveni pătrunderea umezelii.

Termen de valabilitate

Leflutab poate fi utilizat în termen de 30 de luni de la data fabricației produsului terapeutic.

Analogi

Analogul medicamentului este medicamentul Arava.