Ce cauzează glomerulonefrita?

Cauzele glomerulonefritei sunt încă necunoscute. În dezvoltarea unora dintre ele, a fost stabilit rolul infecției - bacteriene, în special tulpini nefritogene de streptococ beta-hemolitic de grup A (epidemiile de glomerulonefrită acută post-streptococică sunt încă o realitate și astăzi), virale, în special virusurile hepatitei B și C, infecția cu HIV; medicamente (aur, D-penicilamină); tumori și alți factori de origine exogenă și endogenă.

Patogeneza glomerulonefritei

Stimulii infecțioși și de altă natură induc glomerulonefrita prin provocarea unui răspuns imun cu formarea și depunerea de anticorpi și complexe imune în glomerulii renali și/sau prin amplificarea reacției imune mediate celular. După leziunea inițială, are loc activarea complementului, recrutarea leucocitelor circulante, sinteza diferitelor chemokine, citokine și factori de creștere, secreția de enzime proteolitice, activarea cascadei de coagulare și formarea de substanțe mediatoare lipidice. Activarea celulelor rezidente în rinichi duce la intensificarea suplimentară a modificărilor distructive și la dezvoltarea componentelor matricei extracelulare (fibroză). Astfel de modificări (remodelare) ale matricei glomerulare și interstițiale sunt facilitate de factori hemodinamici: hipertensiune arterială și hiperfiltrare intraglomerulară sistemică și adaptivă, efectul nefrotoxic al proteinuriei, apoptoză afectată. Odată cu persistența proceselor inflamatorii, există o creștere a glomerulosclerozei și a fibrozei interstițiale - baza fiziopatologică a progresiei insuficienței renale.

Cu ajutorul microscopiei cu imunofluorescență, în glomerulii rinichilor se observă următoarele:

• la 75-80% dintre pacienți - depunere granulară de complexe imune care conțin IgG pe membranele bazale glomerulare și în mezangiu;
• la 5% dintre pacienți - depunere liniară continuă de IgG de-a lungul pereților capilari;
• La 10-15% dintre pacienți, depozitele imune nu sunt detectate.

Glomerulonefrită cu anticorpi (anti-GBM). Anticorpii sunt direcționați către antigenul părții non-colagenice a membranei bazale glomerulare (glicoproteină), unii dintre ei reacționând și cu antigenele membranei bazale a tubulilor renali și alveolelor pulmonare. Cea mai severă afectare structurală a membranei bazale glomerulare se observă odată cu dezvoltarea de semilune, proteinurie masivă și insuficiență renală precoce. Principalul mediator al afectării sunt monocitele, care infiltrează glomerulii și formează, de asemenea, semilune în cavitatea capsulei Bowman (capsula glomerulară), pătrunzând acolo în urma fibrinei prin defecte anatomice ale membranei bazale glomerulare.

Imunofluorescența anticorpilor anti-membrana bazală glomerulară prezintă o luminescență liniară caracteristică a imunoglobulinelor de-a lungul membranei bazale glomerulare. Diagnosticul glomerulonefritei anti-GBM se bazează pe detectarea prin imunofluorescență a depozitelor caracteristice de anticorpi IgG (dar uneori IgA sau IgM-AT) de-a lungul membranei bazale glomerulare. La 2/3 dintre pacienți, depozitele de imunoglobuline sunt însoțite de depozite de C3 și componente ale căii clasice a complementului. Anticorpii circulanți anti-membrana bazală glomerulară sunt detectați prin imunofluorescență indirectă sau printr-un test radioimunologic mai sensibil.

Nefrita complexă imună

Complexele imune (CI) sunt compuși macromoleculari care apar în urma interacțiunii unui antigen cu anticorpii, care pot apărea atât în fluxul sanguin (complexe imune circulante), cât și în țesuturi. Complexele imune circulante sunt eliminate din fluxul sanguin în principal de către fagocitele mononucleare fixate în ficat.

În glomerulii renali, în condiții fiziologice, complexele imune circulante se depun în mezangiu, unde sunt fagocitate de fagocitele mezangiale rezidente sau de monocite-macrofagele provenite din circulație. Dacă cantitatea de complexe imune circulante depuse depășește capacitatea de curățare a mezangiului, atunci complexele imune circulante sunt reținute în mezangiu pentru o perioadă lungă de timp, suferă agregare cu formarea de complexe imune mari insolubile, ceea ce creează condiții pentru activarea dăunătoare a întregii cascade a complementului.

Depunerile de complexe imune se pot forma în glomeruli și într-un alt mod - local (in situ) cu depunerea mai întâi a antigenului în glomeruli, iar apoi a anticorpului, care se combină cu antigenul local, formând depuneri de complexe imune în mezangiu și subendotelial. Odată cu creșterea permeabilității peretelui capilar, moleculele de antigeni și anticorpi pot traversa membrana bazală a glomerulilor și se pot combina între ele în spațiul subepitelial.

Sarcina negativă a membranei bazale glomerulare promovează „implantarea” moleculelor de antigen încărcate pozitiv (antigene bacteriene, virale, tumorale, haptene medicinale etc.) în peretele capilar, urmată de formarea de complexe imune in situ.

În studiile de imunofluorescență ale țesutului renal, complexele imune produc o fluorescență granulară caracteristică a imunoglobulinelor în mezangiu sau de-a lungul membranei bazale glomerulare.

Rolul complementului în afectarea glomerulară este asociat cu activarea sa locală în glomeruli a complexelor imune sau a anticorpilor împotriva membranei bazale glomerulare. Ca urmare a activării, se formează factori care au activitate chemotactică pentru neutrofile și monocite, provocând degranularea bazofilelor și mastocitelor, precum și „factorul de atac al membranei” care deteriorează direct structurile membranare. Formarea „factorului de atac al membranei” este un mecanism de deteriorare a membranei bazale glomerulare în nefropatia membranoasă, asociată cu activarea locală a complementului prin depozite subepiteliale de complexe imune.

Citokinele și factorii de creștere sunt produși atât de celulele inflamatorii infiltrante (limfocite, monocite, neutrofile), cât și de celulele proprii glomerulilor și interstițiului. Citokinele acționează paracrin (asupra celulelor vecine) sau autocrin (asupra celulei care îi sintetizează). Factorii de creștere de origine extrarenală pot provoca, de asemenea, reacții inflamatorii la nivelul glomerulilor. Au fost identificați inhibitori naturali ai citokinelor și factorilor de creștere, inclusiv forme solubile și antagoniști ai receptorilor. Au fost identificate citokine cu efecte proinflamatorii (interleukina-1, TNF-alfa), proliferative (factor de creștere derivat din trombocite) și fibrozante (TGF-β), deși această diviziune este oarecum artificială din cauza suprapunerii semnificative a spectrelor lor de acțiune.

Citokinele interacționează cu alți mediatori ai leziunilor renale. Angiotensina II (All) in vivo induce expresia factorului de creștere derivat din trombocite și a TGF-β în celulele musculare netede și mezangiale, ducând la proliferarea celulară și producerea de matrice. Acest efect este inhibat semnificativ prin administrarea de inhibitori ai ECA sau antagoniști ai receptorilor de angiotensină II.

Manifestările tipice ale răspunsului inflamator glomerular la deteriorarea imună sunt proliferarea (hipercelularitatea) și expansiunea matricei mezangiale. Hipercelularitatea este o caracteristică comună a multor forme de inflamație glomerulară, o consecință a infiltrării glomerulare de către leucocitele mononucleare și neutrofile circulante, care sunt cauza deteriorării, și a proliferării crescute a celulelor mezangiale, epiteliale și endoteliale proprii glomerulului. S-a constatat că mulți factori de creștere stimulează populațiile individuale de celule glomerulare și tubulare să sintetizeze componente ale matricei extracelulare, ceea ce duce la acumularea acesteia.

Acumularea de matrice glomerulară este o manifestare a inflamației pe termen lung, adesea însoțită de scleroză și obliterarea glomerulilor și fibroză interstițială. Acesta, la rândul său, este cel mai evident semn al progresiei constante a bolii și al dezvoltării insuficienței renale cronice.

Răspunsul imun patologic care provoacă leziuni ale țesutului renal: glomeruli, interstițiu și tubuli, în multe cazuri încetează în timp, iar leziunile pe care le provoacă se încheie prin reparare (vindecare) cu diverse rezultate - de la restaurarea completă a structurii glomerulare până la glomeruloscleroza globală - baza insuficienței renale progresive.

Conceptele actuale privind reglarea fibrogenezei sugerează că diferențele dintre vindecarea cu restabilirea structurii și funcției normale și dezvoltarea fibrozei tisulare sunt o consecință a unei perturbări a echilibrului local dintre factorii endocrini, paracrini și autocrini care reglează proliferarea și funcția sintetică a fibroblastelor. Un rol special în acest proces îl joacă factorii de creștere precum TGF-beta, factorul de creștere derivat din trombocite, factorul de creștere fibroblastică bazic și angiotensina II, mai cunoscută pentru efectele sale hemodinamice.

Resorbția și utilizarea matricei mezangiale și interstițiale depuse au loc sub acțiunea enzimelor proteolitice secretate. Glomerulii normali conțin enzime care distrug matricea, cum ar fi proteazele serice (activatori ai plasminogenului, elastază) și metaloproteinazele matriceale (colagenază interstițială, gelatinază, stromlizină). Fiecare dintre aceste enzime are inhibitori naturali, printre care inhibitorul activatorului plasminogenului de tip 1 joacă un rol reglator important în rinichi. O creștere a secreției enzimei fibrinolitice sau o scădere a activității inhibitorului poate promova resorbția proteinelor depuse anterior în matricea extracelulară. Astfel, acumularea de matrice extracelulară are loc atât datorită creșterii sintezei unui număr de componente ale acesteia, cât și a scăderii descompunerii acestora.

Ideea rolului principal al tulburărilor de reglare a fibrogenezei în progresia bolilor renale explică în mare măsură ipoteza importanței factorilor hemodinamici și a hipertrofiei glomerulare. Deși AN este mai bine cunoscut ca un factor care influențează tonusul vascular, s-a descoperit acum că este un factor important în proliferarea celulelor musculare netede vasculare și a celulelor mezangiale înrudite ale glomerulilor renali, inducerea sintezei de TGF-beta, factor de creștere derivat din trombocite, și activarea TGF-beta din forma sa latentă.

Rolul angiotensinei II ca factor de creștere potențial dăunător ar putea explica parțial observația că utilizarea inhibitorilor ECA a protejat împotriva progresiei bolii în absența oricăror modificări ale hemodinamicii glomerulare sau a creșterilor presiunii capilare glomerulare, adică mecanismele de adaptare la pierderea de masă renală pot stimula producția și acționa în concert cu factorii care promovează fibroza.

O caracteristică constantă a formelor proteinurice de nefrită este prezența atât a inflamației glomerulare, cât și a celei tubulointerstițiale. În ultimii ani, s-a stabilit că proteinuria severă și prelungită acționează asupra interstițiului ca o toxină internă, deoarece reabsorbția proteinelor filtrate activează epiteliul tubulilor proximali.

Activarea celulelor tubulare ca răspuns la supraîncărcarea cu proteine duce la stimularea genelor care codifică substanțe inflamatorii și vasoactive - citokine proinflamatorii, MCP-1 și endoteline. Aceste substanțe, sintetizate în cantități mari, sunt secretate prin părțile bazolaterale ale celulelor tubulare și, prin atragerea altor celule inflamatorii, contribuie la reacția inflamatorie interstițială, care în majoritatea formelor de glomerulonefrită precede adesea dezvoltarea nefrosclerozei.

TGF-beta este cea mai importantă citokină fibrogenică, deoarece sporește sinteza și suprimă degradarea matricei, fiind un chemoatractant puternic pentru monocite și fibroblaste. Principala sursă de producție de TGF-beta în inflamația interstițială sunt, aparent, celulele interstițiale și tubulare. Factorul de creștere derivat din trombocite are, de asemenea, un efect fibrogenic și, la fel ca TGF-beta, poate transforma fibroblastele interstițiale în miofibroblaste. AN este produs și de celulele tubulare; stimulează producția de TGF-beta în celulele tubulare renale și induce expresia TGF-beta în fibroblaste. În cele din urmă, un alt mediator fibrogenic este endotelial-1, care, pe lângă alte celule rezidente, este exprimat de celulele tubulare proximale și distale. Este capabil să stimuleze proliferarea fibroblastelor renale și să sporească sinteza colagenului în acestea.