Patogeneza pneumoniei

Dezvoltarea pneumoniei comunitare sau nosocomiale apare ca urmare a implementării mai multor mecanisme patogenetice, dintre care cele mai importante sunt:

• perturbarea sistemului complex în mai multe etape de protecție a organelor respiratorii împotriva pătrunderii microorganismelor în secțiunile respiratorii ale plămânilor;
• mecanismele dezvoltării inflamației locale a țesutului pulmonar;
• formarea manifestărilor sistemice ale bolii;
• formarea complicațiilor.

În fiecare caz specific, caracteristicile patogenezei și evoluția clinică a pneumoniei sunt determinate de proprietățile agentului patogen și de starea diferitelor sisteme ale macroorganismului implicat în inflamație.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Căile de penetrare a microorganismelor în sistemul respirator al plămânilor

Există trei căi principale prin care microorganismele pătrund în tractul respirator al plămânilor:

Calea bronhogenă este cea mai frecventă cale de infecție a țesutului pulmonar. În majoritatea cazurilor, răspândirea bronhogenă a microorganismelor are loc ca urmare a microaspirării conținutului orofaringelui. Se știe că la o persoană sănătoasă, microflora orofaringelui este reprezentată de un număr mare de bacterii aerobe și anaerobe. Aici se găsesc pneumococi, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, bacterii anaerobe și chiar Escherichia coli gram-negativă, bacilul lui Friedlander și Proteus.

Microaspirația conținutului orofaringian este cunoscută la persoanele sănătoase, de exemplu, în timpul somnului. Cu toate acestea, în mod normal, căile respiratorii situate distal de corzile vocale (laringe) rămân întotdeauna sterile sau conțin o cantitate mică de floră bacteriană. Acest lucru se întâmplă ca urmare a funcționării normale a sistemului de apărare (clearance mucociliar, reflex de tuse, sisteme de apărare umorale și mediate celular).

Sub influența acestor mecanisme, secreția orofaringiană este eliminată eficient și nu are loc colonizarea tractului respirator inferior de către microorganisme.

Aspirația mai masivă în tractul respirator inferior apare atunci când mecanismele de autocurățare sunt afectate. Acest lucru se observă mai des la pacienții vârstnici, la persoanele cu conștiență afectată, inclusiv la cei aflați în stare de intoxicație alcoolică, în caz de supradozaj de somnifere sau medicamente, în caz de encefalopatie metabolică discirculatorie, sindrom convulsiv etc. În aceste cazuri, se observă adesea suprimarea reflexului de tuse și a reflexului care provoacă un spasm reflex al glotei (JV Hirschman).

Probabilitatea disfagiei și aspirării conținutului orofaringian crește semnificativ la pacienții cu boli gastrointestinale - acalazia esofagiană, reflux gastroesofagian, hernie diafragmatică, scăderea tonusului esofagian și stomacal cu hipo- și aclorhidrie.

Disfuncția de înghițire și o probabilitate ridicată de aspirație se observă și la pacienții cu boli sistemice ale țesutului conjunctiv: polimiozită, sclerodermie sistemică, boală mixtă a țesutului conjunctiv (sindromul Sharp) etc.

Unul dintre cele mai importante mecanisme de dezvoltare a pneumoniei nosocomiale este utilizarea unui tub endotraheal la pacienții aflați sub ventilație pulmonară artificială (VAP). Momentul intubației în sine este caracterizat de cel mai mare risc de aspirație și este principalul mecanism patogenetic de dezvoltare a pneumoniei nosocomiale prin aspirație în primele 48 de ore de la VAP. Cu toate acestea, tubul endotraheal în sine, împiedicând închiderea glotei, contribuie la dezvoltarea microaspirației. La rotirea capului și a corpului, apar inevitabil mișcări ale tubului endotraheal, contribuind la pătrunderea secrețiilor în părțile distale ale tractului respirator și la însămânțarea țesutului pulmonar (RG Wunderink).

Un mecanism important de colonizare a tractului respirator de către microorganisme este perturbarea transportului mucociliar, care apare sub influența fumatului, alcoolului, infecțiilor respiratorii virale, expunerii la aer rece sau cald, precum și la pacienții cu bronșită cronică și la vârstnici.

Trebuie ținut minte faptul că pneumococii, Haemophilus influenzae și alte microorganisme care colonizează secțiunile distale ale căilor respiratorii, după aderarea la suprafața celulelor epiteliale, sunt ele însele capabile să producă factori care deteriorează epiteliul ciliat și încetinesc și mai mult mișcarea acestuia. La pacienții cu bronșită cronică, membrana mucoasă a traheei și bronhiilor este întotdeauna colonizată cu microorganisme, în principal pneumococi și Haemophilus influenzae.

Un factor important în colonizarea secțiunilor respiratorii ale plămânilor este disfuncția limfocitelor, macrofagelor și neutrofilelor, precum și legătura de apărare umorală, în special producția de IgA. Aceste tulburări pot fi agravate și de hipotermie, fumat, infecții respiratorii virale, hipoxie, anemie, înfometare și diverse boli cronice care duc la suprimarea imunității celulare și umorale.

Astfel, scăderea funcției de drenaj a bronhiilor și alte tulburări descrise în sistemul de autocurățare a căilor respiratorii, împreună cu microaspirația conținutului orofaringelui, creează condiții pentru însămânțarea bronhogenă a secțiunii respiratorii a plămânilor cu microorganisme patogene și oportuniste.

Trebuie avut în vedere faptul că sub influența unor factori endogeni și exogeni, compoziția microflorei orofaringelui se poate modifica semnificativ. De exemplu, la pacienții cu diabet zaharat, alcoolism și alte boli concomitente, proporția de microorganisme gram-negative, în special E. coli, Proteus, crește semnificativ. Acest efect are și șederea lungă a pacientului în spital, în special în unitatea de terapie intensivă.

Cei mai importanți factori care contribuie la penetrarea bronhogenă a microorganismelor patogene în secțiunile respiratorii ale plămânilor sunt:

1. Microaspirarea conținutului orofaringian, inclusiv atunci când se utilizează un tub endotraheal la pacienții cu ventilație mecanică.
2. Tulburări ale funcției de drenaj a tractului respirator ca urmare a proceselor inflamatorii cronice din bronhii la pacienții cu bronșită cronică, infecții respiratorii virale repetate, sub influența fumatului, exceselor de alcool, hipotermiei severe, expunerii la aer rece sau cald, iritanților chimici, precum și la persoanele în vârstă și senile.
3. Lezarea mecanismelor de apărare nespecifice (inclusiv imunitatea celulară și umorală locală).
4. Modificări ale compoziției microflorei tractului respirator superior.

Calea de infecție pe cale aeriană a părților respiratorii ale plămânilor este asociată cu răspândirea agenților patogeni prin inhalare. Această cale de penetrare a microorganismelor în țesutul pulmonar are multe în comun cu calea bronhogenă de infecție, deoarece depinde în mare măsură de starea sistemului de apărare bronhopulmonar. Diferența fundamentală este că nu microflora oportunistă conținută în secreția aspirată a cavității bucale (pneumococi, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptococi, anaerobi etc.) intră în plămâni prin picături aeriene, ci agenți patogeni care nu se găsesc de obicei în cavitatea bucală (Legionella, micoplasma, chlamydia, virusuri etc.).

Calea hematogenă de penetrare a microorganismelor în țesutul pulmonar devine importantă în prezența focarelor septice la distanță și a bacteriemiei. Această cale de infecție se observă în sepsis, endocardită infecțioasă, tromboflebită septică a venelor pelvine etc.

Calea contagioasă de infecție a țesutului pulmonar este asociată cu răspândirea directă a agenților patogeni din organele infectate adiacente plămânilor, de exemplu, cu mediastinită, abces hepatic, ca urmare a unei răni penetrante la nivelul toracelui etc.

Căile bronhogene și pe cale aeriană de penetrare a microflorei în părțile respiratorii ale plămânilor sunt de cea mai mare importanță pentru dezvoltarea pneumoniei comunitare și sunt aproape întotdeauna combinate cu afectări grave ale funcției de barieră a tractului respirator. Căile hematogene și contagioase sunt mult mai puțin frecvente și sunt considerate căi suplimentare de infecție pulmonară și de dezvoltare a pneumoniei predominant spitalicești (nozocomiale).

Mecanismele dezvoltării inflamației locale a țesutului pulmonar

Inflamația este o reacție universală a organismului la orice influențe care perturbă homeostazia și are ca scop neutralizarea factorului dăunător (în acest caz, un microorganism) sau/și separarea zonei afectate de țesut de zonele învecinate și de întregul corp în ansamblu.

Procesul de formare a inflamației, după cum se știe, include 3 etape:

1. alterare (leziuni tisulare);
2. tulburări de microcirculație cu exudație și emigrare a celulelor sanguine;
3. proliferare.

Modificare

Prima și cea mai importantă componentă a inflamației este alterarea (deteriorarea) țesutului pulmonar. Alterarea primară este asociată cu efectul microorganismelor asupra alveolocitelor sau celulelor epiteliale ale tractului respirator și este determinată, în primul rând, de proprietățile biologice ale agentului patogen în sine. Bacteriile care aderă la suprafața alveolocitelor de tip II secretă endotoxine, proteaze (hialuronidază, metaloproteinază), peroxid de hidrogen și alte substanțe care deteriorează țesutul pulmonar.

Contaminarea bacteriană masivă și deteriorarea țesutului pulmonar (alterarea primară) atrag un număr mare de neutrofile, monocite, limfocite și alte elemente celulare în zona inflamatorie, care sunt concepute pentru a neutraliza agentul patogen și a elimina deteriorarea sau moartea celulei în sine.

Rolul principal în acest proces îl joacă neutrofilele, care asigură fagocitoza bacteriilor și distrugerea acestora datorită activării hidrolazelor și peroxidării lipidice. În timpul fagocitozei bacteriilor în neutrofile, rata tuturor proceselor metabolice și intensitatea respirației cresc semnificativ, iar oxigenul este consumat în principal pentru formarea compușilor peroxidici - peroxid de hidrogen (H2O2), radicali ai ionului hidroxid (HO+), oxigen singlet (O2) și alții, care au un efect bactericid pronunțat. În plus, neutrofilele care au migrat la locul inflamației creează o concentrație mare de ioni (acidoză), ceea ce oferă condiții favorabile pentru acțiunea hidrolazelor care elimină corpurile microbiene moarte.

Monocitele sunt, de asemenea, capabile să se acumuleze rapid în centrul inflamației, efectuând endocitoza sub formă de pinocitoză și fagocitoză a diferitelor particule cu dimensiuni cuprinse între 0,1 și 10 µm, inclusiv microorganisme și virusuri, transformându-se treptat în macrofage.

Limfocitele și celulele limfoide produc imunoglobuline IgA și IgG, a căror acțiune vizează aglutinarea bacteriilor și neutralizarea toxinelor acestora.

Astfel, neutrofilele și alte elemente celulare îndeplinesc cea mai importantă funcție de protecție, vizând în principal eliminarea microorganismelor și a toxinelor acestora. În același timp, toți factorii descriși ai agresiunii antimicrobiene a leucocitelor, inclusiv enzimele lizozomale eliberate, proteazele, metaboliții activi ai oxigenului, au un efect citotoxic dăunător pronunțat asupra alveolocitelor, epiteliului tractului respirator, microvaselor și elementelor țesutului conjunctiv. O astfel de deteriorare a țesutului pulmonar cauzată de proprii factori de apărare celulară și umorală și numită „alterare secundară” este o reacție naturală a organismului la introducerea unui agent patogen în parenchimul pulmonar. Aceasta are ca scop limitarea (localizarea) agenților infecțioși și a țesutului pulmonar afectat de aceștia din întregul corp. Prin urmare, alterarea secundară este o parte integrantă a oricărui proces inflamator.

Alterarea secundară a țesutului pulmonar care a început în focarul inflamator, cauzată de acțiunea neutrofilelor și a altor elemente celulare care migrează către focarul inflamator, nu mai depinde de agentul infecțios, iar pentru dezvoltarea sa nu este nevoie de prezența în continuare a microorganismului în focarul inflamator. Cu alte cuvinte, alterarea secundară și fazele ulterioare ale inflamației se dezvoltă conform propriilor legi, indiferent dacă agentul cauzator al pneumoniei este prezent în continuare în țesutul pulmonar sau a fost deja neutralizat.

În mod natural, manifestările morfologice și funcționale ale modificării primare și secundare a țesutului pulmonar în ansamblu depind atât de proprietățile biologice ale agentului patogen al pneumoniei, cât și de capacitatea elementelor imunității celulare și umorale a macroorganismului de a rezista infecției. Aceste modificări variază foarte mult: de la tulburări structurale și funcționale minore ale țesutului pulmonar până la distrugerea acestuia (necrobioză) și moarte (necroză). Cel mai important rol în acest proces îl joacă starea legăturii mediatoare a inflamației.

Ca urmare a modificării primare și secundare a țesutului pulmonar în focarul inflamator, rata proceselor metabolice crește brusc, ceea ce, împreună cu degradarea țesuturilor, duce la 1) acumularea de produse acide în focarul inflamator (acidoză), 2) creșterea presiunii osmotice acolo (hiperosmie), 3) creșterea presiunii coloid-osmotice din cauza descompunerii proteinelor și aminoacizilor. Aceste modificări, din motive similare, contribuie la mișcarea fluidului din patul vascular către focarul inflamator (exudație) și la dezvoltarea edemului inflamator al țesutului pulmonar.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Mediatori inflamatori

În timpul procesului de alterare primară și secundară, se eliberează cantități mari de mediatori umorali și celulari ai inflamației, care determină în esență toate evenimentele ulterioare care au loc în focarul inflamator. Mediatorii umorali se formează în medii lichide (plasmă și fluide tisulare), mediatorii celulari sunt eliberați în timpul distrugerii structurilor elementelor celulare care participă la inflamație sau se formează din nou în celule în timpul procesului inflamator.

Mediatorii umorali ai inflamației includ unii derivați ai complementului (C5a, C3a, C3b și complexul C5-C9), precum și kinine (bradikinină, kalidină).

Sistemul complementului este alcătuit din aproximativ 25 de proteine (componente ale complementului) care se găsesc în plasmă și fluidele tisulare. Unele dintre aceste componente joacă un rol în protejarea țesutului pulmonar de microorganismele străine. Acestea distrug celulele bacteriene, precum și propriile celule ale organismului infectate cu virusuri. Fragmentul C3b este implicat în oposopizarea bacteriilor, ceea ce facilitează fagocitoza lor de către macrofage.

Fragmentul cheie al complementului este componenta C3, care este activată prin două căi - clasică și alternativă. Calea clasică de activare a complementului este „lansată” de complexele imune IgG, IgM, iar cea alternativă - direct de polizaharidele bacteriene și agregatele de IgG, IgA și IgE.

Ambele căi de activare duc la divizarea componentei C3 și la formarea fragmentului C3b, care îndeplinește numeroase funcții: activează toate celelalte componente ale complementului, opsonizează bacteriile etc. Principala acțiune bactericidă este realizată de așa-numitul complex de atac membranar, format din mai multe componente ale complementului (C5-C9), care se fixează pe membrana unei celule străine, este încorporat în membrana celulară și îi perturbă integritatea. Apa și electroliții pătrund în celulă prin canalele rezultate, ceea ce duce la moartea acesteia. Cu toate acestea, aceeași soartă așteaptă celulele deteriorate ale țesutului pulmonar dacă acestea dobândesc proprietățile unui agent străin.

Alte componente ale complementului (C3a, C5a) au capacitatea de a crește permeabilitatea postcapilarelor și capilarelor, de a acționa asupra mastocitelor și, prin urmare, de a crește eliberarea de histamină și, de asemenea, de a „atrage” neutrofilele la locul inflamației (C5a), îndeplinind funcția de chemotaxie.

Kininele sunt un grup de polipeptide cu activitate biologică ridicată. Acestea sunt formate din precursori inactivi prezenți în plasma sanguină și țesuturi. Activarea sistemului kalicreină-kinină are loc în cazul oricărei leziuni tisulare, de exemplu, a endoteliului capilar. Sub influența factorului Chagemal activat (factorul XII de coagulare a sângelui), prekalicreinele sunt transformate în enzima kalicreină, care, la rândul său, acționând asupra proteinei kininogen, duce la formarea bradicininei, principalul efector al sistemului kalicreină-kinină. În același timp, kalidina-10 este formată din kininogen, care diferă de bradicinină prin prezența unui reziduu suplimentar de lizină în moleculă.

Principalul efect biologic al bradicininei este o dilatare pronunțată a arteriolelor și o creștere a permeabilității microvaselor. În plus, bradicinina:

• inhibă emigrarea neutrofilelor la locul inflamației;
• stimulează migrarea limfocitelor și secreția unor citokine;
• îmbunătățește proliferarea fibroblastelor și sinteza colagenului;
• reduce pragul de sensibilitate al receptorilor durerii dacă aceștia sunt localizați la locul inflamației, contribuind astfel la apariția sindromului durerii;
• acționează asupra mastocitelor, crescând eliberarea de histamină;
• îmbunătățește sinteza prostaglandinelor de către diferite tipuri de celule.

Principalele efecte proinflamatorii ale bradikininei, care este produsă în exces în timpul deteriorării țesuturilor, sunt:

• vasodilatație;
• permeabilitate vasculară crescută;
• accelerarea migrării limfocitelor către locul inflamației și formarea anumitor citokine;
• sensibilitate crescută a receptorilor de durere;
• îmbunătățind procesele de proliferare a fibroblastelor și sinteza colagenului.

Acțiunea bradicininei este complet blocată de kininazele localizate în diverse țesuturi. Trebuie reținut faptul că capacitatea de a distruge bradicinina este posedată și de enzima de conversie a angiotensinei (ECA), uneori numită „kininază II”.

Numeroși mediatori celulari ai inflamației sunt reprezentați de amine vasoactive, metaboliți ai acidului arahidonic, enzime lizozomale, citokine, metaboliți activi ai oxigenului, neuropeptide etc.

Histamina este cel mai important mediator celular al inflamației. Se formează din L-histidină prin intermediul enzimei histidină decarboxilază. Principala sursă de histamină sunt mastocitele și, într-o măsură mai mică, bazofilele și trombocitele. Efectele histaminei se realizează prin intermediul a două tipuri cunoscute în prezent de receptori membranari: H1-H2. Stimularea receptorilor H1 provoacă contracția mușchilor netezi bronșici, creșterea permeabilității vasculare și îngustarea venulelor, iar stimularea receptorilor H2 crește secreția glandelor bronșice, crește permeabilitatea vasculară și dilată arteriolele.

În dezvoltarea inflamației, efectele vasculare ale histaminei sunt cele mai semnificative. Deoarece vârful acțiunii sale apare în decurs de 1-2 minute de la eliberarea din mastocite, iar durata acțiunii nu depășește 10 minute, histamina, precum și neurotransmițătorul serotonină, sunt considerați principalii mediatori ai tulburărilor microcirculatorii inițiale în focarul inflamator și ai unei creșteri rapide a permeabilității vasculare. Interesant este că, prin acțiunea asupra receptorilor peretelui vascular, histamina provoacă dilatarea arteriolelor, iar prin intermediul receptorilor H1 - îngustarea venulelor, ceea ce este însoțit de o creștere a presiunii intracapilare și o creștere a permeabilității vasculare.

În plus, acționând asupra receptorilor H2 ai neutrofilelor, histamina limitează într-o anumită măsură activitatea funcțională a acestora (efect antiinflamator). Acțiunea asupra receptorilor H1 ai monocitelor, histamina, dimpotrivă, stimulează activitatea lor proinflamatorie.

Principalele efecte ale histaminei eliberate din granulele mastocitelor la activare sunt:

• constricție bronșică;
• dilatarea arteriolelor;
• permeabilitate vasculară crescută;
• stimularea activității secretorii a glandelor bronșice;
• stimularea activității funcționale a monocitelor în timpul inflamației și inhibarea funcției neutrofilelor.

De asemenea, trebuie ținute cont de efectele sistemice ale nivelurilor crescute de histamină: hipotensiune arterială, tahicardie, vasodilatație, înroșirea feței, dureri de cap, mâncărimi ale pielii etc.

Eicosanoizii sunt veriga mediatoare centrală a reacției inflamatorii. Aceștia se formează în procesul de metabolism al acidului arohidonic de către aproape toate tipurile de celule nucleare (mastocite, monocite, bazofile, neutrofile, trombocite, eozinofile, limfocite, celule epiteliale și endoteliale) la stimularea lor.

Acidul arahidonic se formează din fosfolipidele membranelor celulare sub acțiunea fosfolipazei A2. Metabolismul ulterior al acidului arahidonic se realizează în două moduri: ciclooxigenază și lipoxigenază. Calea ciclooxigenazei duce la formarea prostaglandinelor (PG) și tromboxanului A2g (TXA2), iar calea lipoxigenazei duce la formarea leucotrienelor (LT). Principala sursă de prostaglandine și leucotriene sunt mastocitele, monocitele, neutrofilele și limfocitele care au migrat la locul inflamației. Bazofilele participă doar la formarea leucotrienelor.

Sub influența prostaglandinelor PGD2, PGE2 și a leucotrienelor LTC4, LTD4 și LTE4, există o expansiune semnificativă a arteriolelor și o creștere a permeabilității vasculare, ceea ce contribuie la dezvoltarea hiperemiei inflamatorii și a edemului. În plus, PGD2, PGE2, PGF2b, tromboxanul A2 și leucotrienele LTQ, LTD4 și LTE4, împreună cu histamina și acetilcolina, provoacă contracția mușchilor netezi bronșici și bronhospasm, iar leucotrienele LTC4, LTD4 și LTE4 - o creștere a secreției de mucus. Prostaglandina PGE2 crește sensibilitatea receptorilor durerii la bradicinină și histamină.

Principalele efecte ale prostaglandinelor și leucotrienelor asupra focarului inflamator

Metaboliții acidului arahidonic	Principalele efecte asupra focarului inflamator
Prostaglandine și tromboxan A2
PGD 2	Bronhospasm Vasodilatație Creșterea permeabilității vasculare Suprimarea activității secretorii și proliferative a limfocitelor
PGE 2	Bronhospasm Vasodilatație Creșterea permeabilității vasculare Creșterea temperaturii corpului Sensibilitate crescută a receptorilor durerii la bradikinină și histamină
PGF -2a	Bronhospasm Îngustarea vaselor pulmonare
IGP	Îngustarea vaselor pulmonare Suprimarea activității secretorii și proliferative a limfocitelor
TXA 2	Contracția mușchilor netezi, bronhospasm Îngustarea vaselor pulmonare Chemotaxia și aderența leucocitelor Creșterea agregării și activării plachetare
Leucotriene
LTB 4	Chemotaxia și aderența leucocitelor Suprimarea activității secretorii și proliferative a limfocitelor
LTC 4	Bronhospasm Vasodilatație Creșterea permeabilității vasculare Creșterea secreției de mucus în bronhii
SRL 4	Bronhospasm Vasodilatație Creșterea permeabilității vasculare Creșterea secreției de mucus în bronhii
LTE 4	Bronhospasm Vasodilatație Creșterea permeabilității vasculare Creșterea secreției de mucus în bronhii Hiperactivitate bronșică

Este interesant faptul că prostaglandinele PGF2a, PGI și tromboxanul A2 nu provoacă vasodilatație, ci constricție a acestora și, în consecință, previn dezvoltarea edemului inflamator. Acest lucru indică faptul că eicosanoizii au capacitatea de a modula principalele procese fiziopatologice caracteristice inflamației. De exemplu, unii metaboliți ai acidului arahidonic stimulează chemotaxia leucocitelor, sporind migrarea lor către locul inflamației (LTB4, TXA2, PGE2), în timp ce alții, dimpotrivă, suprimă activitatea neutrofilelor și limfocitelor (PGF2b).

Principalele efecte fiziopatologice ale majorității metaboliților acidului arahidonic (prostaglandine și leucotriene) la locul inflamației sunt:

• vasodilatație;
• permeabilitate vasculară crescută;
• creșterea secreției de mucus;
• contracția mușchilor netezi ai bronhiilor;
• sensibilitate crescută a receptorilor de durere;
• creșterea migrării leucocitelor către locul inflamației.

Unele eicosanoide au efecte opuse, demonstrând rolul reglator important al prostaglandinelor și leucotrienelor asupra procesului inflamator.

Citokinele sunt un grup de polipeptide formate în timpul stimulării leucocitelor, celulelor endoteliale și altor celule și care determină nu numai numeroase modificări fiziopatologice locale care apar în focarul inflamator, ci și o serie de manifestări generale (sistemice) ale inflamației. În prezent, sunt cunoscute aproximativ 20 de citokine, dintre care cele mai importante sunt interleukinele 1-8 (IL 1-8), factorul de necroză tumorală (TNFa) și interferonii. Principalele surse de citokine sunt macrofagele, limfocitele T, monocitele și alte celule.

În focarul inflamator, citokinele reglează interacțiunea dintre macrofage, neutrofile, limfocite și alte elemente celulare și, împreună cu alți mediatori, determină natura reacției inflamatorii în ansamblu. Citokinele cresc permeabilitatea vasculară, promovează migrarea leucocitelor către focarul inflamator și aderența acestora, sporesc fagocitoza microorganismelor, precum și procesele reparative în focarul lezat. Citokinele stimulează proliferarea limfocitelor T și B, precum și sinteza anticorpilor din diferite clase.

O astfel de stimulare a limfocitelor B are loc cu participarea obligatorie a interleukinelor IL-4, IL-5, IL-6, eliberate de limfocitele T. Ca urmare, sub influența citokinelor, are loc proliferarea limfocitelor B, producând. Acestea din urmă sunt fixate pe membranele mastocitelor, care sunt „pregătite” pentru aceasta datorită acțiunii interleukinei IL-3.

De îndată ce mastocitul acoperit cu IgG întâlnește antigenul corespunzător, iar acesta din urmă se leagă de anticorpul situat la suprafața sa, are loc degranularea mastocitei, din care se eliberează un număr mare de mediatori inflamatori (histamină, prostaglandine, leucotriene, proteaze, citokine, factor de activare plachetară etc.), inițiind procesul inflamator.

Pe lângă efectele locale observate direct la locul inflamației, citokinele participă la manifestările sistemice generale ale inflamației. Acestea stimulează hepatocitele să producă proteine din faza acută a inflamației (IL-1, IL-6, IL-11, TNF etc.), acționează asupra măduvei osoase, stimulând toți germenii hematopoiezei (IL-3, IL-11), activează sistemul de coagulare a sângelui (TNF), participă la apariția febrei etc.

În focarul inflamator, citokinele cresc permeabilitatea vasculară, promovează migrarea leucocitelor către focarul inflamator, amplifică fagocitoza microorganismelor, procesele reparatorii în focarul de leziuni, stimulează sinteza anticorpilor și participă la manifestările sistemice generale ale inflamației.

Factorul de activare plachetară (PAF) este produs în mastocite, neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile și trombocite. Este un stimulator puternic al agregării plachetare și al activării ulterioare a factorului XII de coagulare a sângelui (factorul Hageman), care la rândul său stimulează formarea kininelor. În plus, PAF provoacă o infiltrare celulară pronunțată a mucoasei respiratorii, precum și o hiperreactivitate bronșică, care este însoțită de o tendință la bronhospasm.

Proteinele cationice eliberate din granule specifice ale neutrofilelor au proprietăți bactericide ridicate. Datorită interacțiunii electrostatice, acestea sunt adsorbite pe membrana încărcată negativ a celulei bacteriene, perturbând structura acesteia, ceea ce duce la moartea celulei bacteriene. Cu toate acestea, trebuie reținut faptul că proteinele cationice, pe lângă funcția lor protectoare, au capacitatea de a deteriora propriile celule endoteliale, ceea ce crește semnificativ permeabilitatea vasculară.

Enzimele lizozomale asigură în principal distrugerea (liza) resturilor celulare bacteriene, precum și a celulelor deteriorate și moarte ale țesutului pulmonar în sine. Principala sursă de proteaze lizozomale (elastază, catepsină G și colagenaze) sunt neutrofilele, monocitele și macrofagele. La locul inflamației, proteazele provoacă o serie de efecte: deteriorează membrana bazală vasculară, cresc permeabilitatea vasculară și distrug resturile celulare.

În unele cazuri, deteriorarea matricei țesutului conjunctiv al endoteliului vascular de către proteaze duce la fragmentarea severă a celulei endoteliale, ceea ce poate duce la dezvoltarea hemoragiilor și trombozelor. În plus, enzimele lizozomale activează sistemul complementului, sistemul kalicreină-kinină, sistemul de coagulare și fibrinoliza și eliberează citokine din celule, ceea ce menține inflamația.

Metaboliți activi ai oxigenului

O creștere a intensității tuturor proceselor metabolice la locul inflamației, „explozia respiratorie” a fagocitelor în timpul stimulării lor, activarea metabolismului acidului arahidonic și alte procese enzimatice din celulă sunt însoțite de formarea excesivă a formelor radicale libere de oxigen:

• anion superoxid (O');
• radical hidroxid (HO');
• oxigen singlet (O'3);
• peroxid de hidrogen (H2O2) etc.

Datorită faptului că orbitalii atomici sau moleculari externi ai metaboliților de oxigen activ conțin unul sau mai mulți electroni nepereche, aceștia au o reactivitate crescută la interacțiunea cu alte molecule, provocând așa-numita oxidare radicalică (sau peroxidică) a biomoleculelor. O importanță deosebită o are oxidarea radicalică a lipidelor, cum ar fi fosfolipidele, care fac parte din membranele celulare. Ca urmare a oxidării radicalice, lipidele nesaturate sunt rapid distruse, structura și funcția membranei celulare sunt perturbate și, în cele din urmă, celula moare.

Este clar că potențialul distructiv ridicat al metaboliților oxigenului cu radicali liberi se manifestă atât în raport cu celulele bacteriene, cât și în raport cu celulele țesutului pulmonar propriu și cu fagocitele. Această ultimă circumstanță indică participarea oxidării radicalilor liberi la procesul inflamator.

De asemenea, trebuie reținut faptul că intensitatea oxidării lipidelor, carbohidraților și proteinelor prin radicali liberi este în mod normal reglată de sistemul de apărare antioxidant, care inhibă formarea radicalilor liberi sau inactivează produșii de peroxidare. Cei mai importanți antioxidanți includ: superoxid dismutaza; glutation peroxidaza; tocoferolii (vitamina E); acidul ascorbic (vitamina C).

O scădere a protecției antioxidante, de exemplu, la pacienții care abuzează de fumat sau cu un aport insuficient de tocoferol, acid ascorbic și seleniu, contribuie la progresia ulterioară și la inflamația prelungită.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Tulburări de microcirculație cu exudație și emigrare de leucocite

Diverse afecțiuni vasculare care se dezvoltă în focarul inflamator în urma expunerii la un agent infecțios au o importanță decisivă în dezvoltarea hiperemiei inflamatorii, edemului și exudației și determină în mare măsură tabloul clinic al bolii. Reacțiile inflamatorii vasculare includ:

1. Un spasm pe termen scurt al vaselor de sânge care apare reflexiv imediat după efectul dăunător al unui agent infecțios asupra țesutului pulmonar.
2. Hiperemia arterială este asociată cu efectul numeroșilor mediatori inflamatori asupra tonusului arteriolelor și provoacă două semne caracteristice ale inflamației: roșeață și creșterea locală a temperaturii țesuturilor.
3. Hiperemia venoasă, care însoțește întreaga evoluție a procesului inflamator și determină principalele tulburări patologice ale microcirculației la locul inflamației.

Hiperemia inflamatorie incompletă sau adevărată se caracterizează printr-o creștere semnificativă a umplerii cu sânge a zonei inflamate a plămânului și, simultan, prin tulburări pronunțate de microcirculație datorate creșterii vâscozității sângelui, agregării eritrocitelor și trombocitelor, tendinței la tromboză, încetinirii fluxului sanguin și chiar stagnării sângelui în unele ramuri ale microvaselor. Ca urmare, apare umflarea endoteliului vascular și o creștere a adezivității acestuia. Aceasta creează condiții pentru aderența neutrofilelor, monocitelor și a altor elemente celulare la endoteliu. Celulele endoteliale se umflă și se rotunjesc, ceea ce este însoțit de o creștere a spațiilor interendoteliale prin care are loc exudația și migrarea masivă a leucocitelor în țesutul inflamat.

Exudația este exudarea părții lichide din sânge (exudat) care conține proteine prin peretele vascular în țesutul inflamat. Trei mecanisme principale determină procesul de exudație.

1. Creșterea permeabilității peretelui vascular (în principal a venulelor și capilarelor), cauzată în principal de impactul agentului patogen al pneumoniei în sine, de numeroși mediatori inflamatori, precum și de tulburările de microcirculație
2. O creștere a presiunii de filtrare a sângelui în vasele situate la locul inflamației, care este o consecință directă a hiperemiei inflamatorii.
3. Creșterea presiunii osmotice și oncotice în țesutul inflamat, cauzată de distrugerea elementelor celulare ale țesutului inflamat și distrugerea componentelor cu greutate moleculară mare eliberate din celulă. Aceasta crește fluxul de apă în locul inflamației și amplifică edemul tisular.

Toate cele trei mecanisme asigură ieșirea părții lichide a sângelui din vas și reținerea acesteia în focarul inflamator. Exudația se realizează nu numai prin spațiile interendoteliale lărgite, ci și activ de către celulele endoteliale în sine. Acestea din urmă captează microbulele plasmatice și le transportă spre membrana bazală, apoi le aruncă în țesut.

Trebuie reținut faptul că exudatul inflamator diferă semnificativ în compoziție de transudatul de origine neinflamatorie. Acest lucru se datorează în primul rând faptului că, în timpul inflamației, perturbarea permeabilității vasculare este cauzată de acțiunea numeroșilor factori leucocitari care deteriorează peretele vascular. În edemul neinflamator (de exemplu, în edemul pulmonar hemodinamic sau toxic), factorii leucocitari nu au practic niciun efect asupra peretelui vascular, iar perturbarea permeabilității vasculare este exprimată într-o măsură mai mică.

Afectarea semnificativă a permeabilității vasculare în timpul inflamației se explică prin faptul că exudatul se distinge, în primul rând, printr-un conținut foarte ridicat de proteine (>30 g/l). Mai mult, cu un grad mic de afectare a permeabilității, albuminele predomină în exudat, iar cu leziuni mai semnificative ale peretelui vascular - globulinele și chiar fibrinogenul.

A doua diferență dintre exudat și transudat este compoziția celulară a revărsatului patologic. Exudatul se caracterizează printr-un conținut semnificativ de leucocite, în principal neutrofile, monocite, macrofage, iar în cazul inflamației prelungite, limfocite T. Transudatul nu se caracterizează printr-un conținut ridicat de elemente celulare.

În funcție de compoziția proteică și celulară, se disting mai multe tipuri de exudat:

1. seros;
2. fibrinos;
3. purulent;
4. putrefactiv;
5. hemoragic;
6. amestecat.

Exudatul seros se caracterizează printr-o creștere moderată (30-50 g/l) a proteinelor (albuminei) dispersate în principal fin, o ușoară creștere a densității specifice a fluidului (până la 1,015-1,020) și un conținut relativ scăzut de elemente celulare (leucocite polimorfonucleare).

Exudatul fibrinos indică o perturbare semnificativă a permeabilității vasculare în focarul inflamator. Se caracterizează printr-un conținut foarte ridicat de fibrinogen, care se transformă ușor în fibrină la contactul cu țesuturile deteriorate. Firele de fibrină conferă exudatului un aspect unic, care amintește de o peliculă viloasă situată superficial pe membrana mucoasă a tractului respirator sau pe pereții alveolelor. Pelicula de fibrină se separă ușor fără a perturba membrana mucoasă a alveolocitelor. Exudatul fibrinos este un semn caracteristic al așa-numitei inflamații crupoase (inclusiv pneumonia crupoasă).

Exudatul purulent se caracterizează printr-un conținut foarte ridicat de proteine și leucocite polimorfonucleare. Este tipic pentru bolile pulmonare purulente (abces, bronșiectazii etc.) și însoțește adesea inflamația cauzată de streptococi. Dacă anaerobi patogeni se alătură acestei microflore bacteriene, exudatul capătă un caracter putrefactiv - are o culoare verde murdară și un miros foarte neplăcut, înțepător.

Exudatul hemoragic se caracterizează printr-un conținut ridicat de eritrocite, ceea ce conferă exudatului o culoare roz sau roșie. Apariția eritrocitelor în exudat indică o deteriorare semnificativă a peretelui vascular și o permeabilitate afectată.

Dacă inflamația acută este cauzată de microbi piogeni, neutrofilele predomină în exudat. În inflamația cronică, exudatul conține în principal monocite și limfocite, iar neutrofilele sunt prezente aici în cantități mici.

Evenimentul central în patogeneza inflamației este eliberarea leucocitelor în locul inflamației. Acest proces este inițiat de diverși agenți chemotactici eliberați de microorganisme, fagocite și celule afectate ale țesutului pulmonar: peptide bacteriene, unele fragmente ale complementului, metaboliți ai acidului arahidonic, citokine, produși de degradare a granulocitelor etc.

Ca urmare a interacțiunii agenților chemotactici cu receptorii fagocitari, aceștia din urmă sunt activați și toate procesele metabolice din fagocite sunt intensificate. Se produce așa-numita „explozie respiratorie”, caracterizată printr-o creștere rară a consumului de oxigen și formarea metaboliților săi activi.

Aceasta contribuie la creșterea adezivității leucocitelor și la lipirea lor de endoteliu - se dezvoltă fenomenul de întindere marginală a leucocitelor. Leucocitele eliberează pseudopodii, care pătrund în spațiile interendoteliale. Pătrunzând în spațiul dintre stratul de endoteliu și membrana bazală, leucocitele secretă proteinaze lizozomale, care dizolvă membrana bazală. Drept urmare, leucocitele ajung în locul inflamației și se deplasează „asemănător amoebelor” spre centrul acesteia.

În primele 4-6 ore de la debutul inflamației, neutrofilele pătrund în locul inflamației din patul vascular, după 16-24 de ore - monocite, care aici se transformă în macrofage și abia apoi în limfocite.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Proliferare

Proliferarea inflamatorie este înțeleasă ca multiplicarea elementelor celulare specifice ale țesutului pierdute ca urmare a inflamației. Procesele proliferative încep să predomine în stadiile ulterioare ale inflamației, când în focar s-a atins un grad suficient de „curățare” a țesuturilor de microorganismele cauzatoare ale pneumoniei, precum și de leucocitele moarte și produsele de alterare a țesutului pulmonar în sine. Sarcina de „curățare” a focarului inflamației este îndeplinită de neutrofile, monocite și macrofage alveolare, cu ajutorul enzimelor lizozomale eliberate (proteinaze) și citokinelor.

Proliferarea țesutului pulmonar are loc datorită elementelor mezenchimale ale stromei și elementelor parenchimului pulmonar. Un rol important în acest proces îl joacă fibroblastele, care sintetizează colagen și elastină și secretă principala substanță intercelulară - glicozaminoglicanii. În plus, sub influența macrofagelor, în focarul inflamator are loc proliferarea celulelor musculare endoteliale și netede, precum și a neoplasmelor microvaselor.

În cazul leziunilor semnificative ale țesuturilor, defectele acestuia sunt înlocuite de țesut conjunctiv proliferativ. Acest proces stă la baza formării pneumosclerozei, ca unul dintre posibilele rezultate ale pneumoniei.