Cancerul de prostată metastatic - Tratament

Prin definiție, cancerul de prostată local avansat și metastatic nu este susceptibil de un tratament radical. Din punct de vedere istoric, majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu această formă a bolii. Cu toate acestea, odată cu apariția erei screeningului PSA, situația s-a schimbat în bine. Cu toate acestea, în ciuda acestui fapt, există încă mulți bărbați în lume care sunt diagnosticați cu boala într-un stadiu avansat.

Cancerul de prostată avansat local înseamnă că s-a răspândit dincolo de capsulă fără metastaze la distanță sau metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali. Cancerul de prostată metastatic înseamnă metastaze la nivelul ganglionilor limfatici, metastaze osoase sau metastaze la nivelul țesuturilor moi.

Principala metodă de tratament pentru pacienții cu forme local avansate și metastatice de cancer de prostată este terapia hormonală.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tratament hormonal pentru cancerul de prostată

Eficacitatea tratamentului hormonal (castrare chirurgicală și administrare de estrogen) la pacienții cu cancer de prostată metastatic a fost demonstrată pentru prima dată în 1941.

De atunci, terapia hormonală a fost una dintre principalele metode de tratare a pacienților cu forme avansate de cancer de prostată. În prezent, utilizarea terapiei hormonale nu se limitează la un grup de pacienți cu forme metastatice ale bolii; utilizarea acesteia ca monoterapie sau ca parte a unui tratament multimodal este, de asemenea, discutată pentru cancerul de prostată non-metastatic.

Bazele moleculare ale controlului hormonal al prostatei

Creșterea, activitatea funcțională și proliferarea celulelor prostatei sunt posibile cu o stimulare adecvată de către androgeni. Principalul androgen care circulă în sânge este testosteronul. Deși nu are proprietăți oncogene, este necesar pentru creșterea celulelor tumorale.

Principala sursă de androgeni în corpul masculin sunt testiculele, aproximativ 5-10% dintre androgeni fiind sintetizați de glandele suprarenale. Mai mult de jumătate din testosteronul din sânge este legat de hormonul sexual, aproximativ 40% de albumină. Forma funcțională, nelegată, de testosteron reprezintă doar 3%.

După difuzia pasivă prin membrana celulară, testosteronul este transformat în dihidrotestosteron prin intermediul enzimei 5-α-reductază. Deși efectele fiziologice ale testosteronului și dihidrotestosteronului sunt similare, acesta din urmă este de 13 ori mai activ. Efectul biologic al ambelor substanțe se realizează prin legarea la receptorii androgeni situați în citoplasma celulelor. Ulterior, complexul ligand-receptor se deplasează spre nucleul celular, unde se atașează de zone promotoare specifice ale genelor.

Secretia de testosteron se află sub influența reglatoare a axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. LHRH secretat de hipotalamus stimulează secreția de LH și FSH în glanda pituitară anterioară. Acțiunea LH are ca scop stimularea secreției de testosteron de către celulele Leydig interstițiale din testicule.

Feedback-ul negativ cu hipotalamusul este asigurat de androgenii și estrogenii care circulă în sânge, formați din androgeni ca urmare a biotransformării.

Reglarea sintezei androgenilor în glandele suprarenale are loc prin intermediul axei „hipotalamus (factor de eliberare a corticotropinei) glanda pituitară (hormon adrenocorticotrop) - glande suprarenale (androgeni)” printr-un mecanism de feedback. Aproape toți androgenii secretați de glandele suprarenale sunt într-o stare legată de albumină, activitatea lor funcțională fiind extrem de scăzută în comparație cu testosteronul și dihidrotestosteronul. Nivelul de androgeni secretați de glandele suprarenale rămâne la același nivel după orhiectomia bilaterală.

Privarea de androgeni a celulelor prostatei se încheie cu apoptoza acestora (moartea celulară programată).

Crearea blocadei androgenice

În prezent, pentru a crea blocada androgenică se folosesc două principii principale:

• suprimarea secreției de androgeni de către testicule prin castrare medicală sau chirurgicală;
• inhibarea acțiunii androgenilor care circulă în sânge la nivelul interacțiunii receptorilor din celulele prostatei (antiandrogeni).

Combinarea acestor două principii se reflectă în conceptul de „blocadă androgenică maximă (sau completă)”.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Scăderea nivelului de testosteron din sânge (castrare)

Orhiectomie bilaterală

Orhiectomia bilaterală duce la o scădere a nivelului de testosteron la mai puțin de 50 ng/dl într-o perioadă scurtă de timp (pe baza rezultatelor operațiilor, acest nivel este considerat castrare). La 24 de ore după castrarea chirurgicală, concentrația de testosteron scade cu 90%. Având în vedere acest lucru, orhiectomia bilaterală este considerată standardul „de aur” pentru crearea blocadei androgenice, eficacitatea tuturor celorlalte metode fiind evaluată în comparație cu această operație.

Această operație poate fi efectuată ambulatoriu sub anestezie locală, folosind una din două metode: orhiectomie totală sau orhiectomie subcapsulară cu conservarea epididimului și a stratului visceral al membranei vaginale. Orhiectomia subcapsulară permite pacientelor să evite impactul psihologic negativ al unui scrot „gol”, dar necesită atenția unui urolog pentru a îndepărta complet țesutul intratesticular care conține celule Leydig. Dacă operația este efectuată corect din punct de vedere tehnic, rezultatele orhiectomiei propoi și subcapsulare sunt identice.

Recent, se poate observa o scădere a prevalenței castrării chirurgicale, asociată cu natura diatonică a bolii în stadii incipiente, precum și cu utilizarea unor metode de tratament farmacologic echivalente ca eficacitate cu castrarea.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogeni

Estrogenii au un mecanism de acțiune multicomponent:

• scăderea secreției de LHRH datorită mecanismului de feedback:
• inactivarea androgenilor;
• inhibarea directă a funcției celulelor Leydig:
• efect citotoxic direct asupra epiteliului prostatic (dovedit doar in vitro).

Cel mai frecvent utilizat estrogen este dietilstilbestrolul. Utilizarea estrogenilor este limitată din cauza nivelului ridicat de cardiotoxicitate și a riscului de complicații vasculare (proprietăți trombogene ale metaboliților estrogenici) chiar și la doze mici (1 mg), în ciuda eficacității comparabile cu castrarea chirurgicală.

În prezent, interesul pentru terapia cu estrogen se bazează pe trei poziții.

• Comparativ cu agoniștii receptorilor LHRH, estrogenii sunt mai puțin costisitori și nu provoacă efecte secundare periculoase (osteoporoză, deficiențe cognitive).
• Estrogenii sunt foarte eficienți la pacienții cu cancer de prostată refractar la androgeni.
• Acum au fost descoperiți noi receptori beta de estrogen, care sunt probabil legați de oncogeneza prostatei.

Pentru a preveni toxicitatea cardiovasculară a estrogenilor, se propune utilizarea administrării parenterale a medicamentelor (pentru a exclude formarea de metaboliți toxici datorită efectului de primă trecere prin ficat), precum și a medicamentelor cardioprotectoare. Cu toate acestea, studiile au arătat că utilizarea anticoagulantelor și a agenților antiplachetari pe baza efectului lor angioprotector nu reduce de fapt riscul complicațiilor tromboembolice.

[ 21 ], [ 22 ]

Inhibitori de eliberare a hormonilor

Agoniștii receptorilor hormonali de eliberare (LHRH) (buserelină, goserelină, leuprorelină, triptorelină) sunt analogi sintetici ai LHRH. Mecanismul lor de acțiune constă în stimularea inițială a receptorilor hipofizari LHRH și secreția de LH și FSH, care cresc producția de testosteron de către celulele Leydig. După 2-4 săptămâni, mecanismul de feedback suprimă sinteza de LH și FSH hipofizari, ceea ce duce la o scădere a nivelului de testosteron din sânge până la niveluri de castrare. Cu toate acestea, utilizarea agoniștilor receptorilor LHRH nu realizează acest lucru în aproximativ 10% din cazuri.

O meta-analiză a 24 de studii ample, care au inclus aproximativ 6.600 de pacienți, a constatat că supraviețuirea la pacienții cu cancer de prostată tratați doar cu agoniști ai receptorilor LHRH nu a fost diferită de cea a pacienților care au suferit o orhiectomie bilaterală.

„Creșterea” inițială a concentrației de LH, și implicit a testosteronului în sânge, începe la 2-3 zile după injectarea acestor medicamente și durează până la 10-20 de zile. O astfel de „creștere” poate duce la o exacerbare a simptomelor bolii, care poate pune viața în pericol, în special la pacienții cu forme larg răspândite. Printre astfel de simptome ar trebui enumerate durerile osoase, retenția urinară acută, insuficiența renală din cauza obstrucției ureterelor, compresia măduvei spinării, complicațiile grave din sistemul cardiovascular din cauza tendinței la hipercoagulare. Există diferențe între fenomenele de „creștere clinică” și „creștere biochimică” (niveluri crescute de PSA). Pacienții cu un volum mare de leziuni ale țesutului osos, care sunt simptomatice (aproximativ 4-10% dintre pacienții cu boală în stadiul M1), sunt cei mai susceptibili la fenomenul de „creștere clinică”.

Când se utilizează agoniști ai receptorilor LHRH, este necesară prescrierea simultană de medicamente antiandrogenice, care previn efectele nedorite descrise ale creșterii nivelului de testosteron. Antiandrogenii se utilizează timp de 21-28 de zile.

Pentru pacienții cu risc crescut de compresie a măduvei spinării, este necesară utilizarea de agenți care duc la o scădere rapidă a nivelului de testosteron din sânge (castrare chirurgicală, antagoniști ai LHRH).

Antagoniști ai receptorilor hormonali de eliberare

Administrarea de antagoniști ai receptorilor LHRH (cetrorelix) are ca rezultat o scădere rapidă a nivelului de testosteron din cauza blocării receptorilor LHRH din glanda pituitară: în decurs de 24 de ore de la administrare, concentrația de LH scade la 84%. Având în vedere acest lucru, nu este necesară administrarea de medicamente antiandrogenice din cauza absenței fenomenului de „pus de efervescență”.

Eficacitatea monoterapiei cu antagoniști ai LHRH este comparabilă cu cea a agoniștilor LHRH administrați în combinație cu antiandrogeni.

Posibilitatea utilizării pe scară largă a medicamentelor în acest grup este complicată de o serie de fapte. Majoritatea antagoniștilor receptorilor LHRH sunt capabili să provoace reacții alergice grave mediate de histamină, inclusiv după administrarea anterioară cu succes. Având în vedere acest lucru, aceste medicamente sunt prescrise pacienților care au refuzat castrarea chirurgicală, pentru care alte opțiuni medicamentoase pentru tratamentul hormonal sunt imposibile.

Personalul medical monitorizează pacientul timp de 30 de minute după administrarea medicamentului din cauza riscului ridicat de reacții alergice.

Inhibitori ai sintezei androgenilor

Ketoconazolul este un medicament antifungic oral care inhibă sinteza androgenilor de către glandele suprarenale și a testosteronului de către celulele Leydig. Efectul după administrarea medicamentului apare foarte rapid, uneori în decurs de 4 ore de la administrare: efectul ketoconazolului este, de asemenea, rapid reversibil, așadar este necesară o schemă de administrare constantă (400 mg la fiecare 8 ore) pentru a menține testosteronul la un nivel scăzut.

Ketoconazolul este un medicament destul de bine tolerat și eficient; este prescris pacienților pentru care tratamentul hormonal de primă linie s-a dovedit ineficient.

În ciuda efectului cu dezvoltare rapidă, tratamentul pe termen lung cu ketoconazol la pacienți fără modulare hormonală concomitentă (castrare chirurgicală, medicamentoasă) duce la o creștere treptată a nivelului de testosteron din sânge la valori normale în decurs de 5 luni.

În prezent, utilizarea ketoconazolului este limitată la un grup de pacienți cu cancer de prostată refractar la androgeni.
Efectele secundare ale tratamentului cu ketoconazol includ ginecomastie, letargie, slăbiciune generală, disfuncție hepatică, tulburări de vedere și greață.
Având în vedere suprimarea funcției suprarenale, ketoconazolul este de obicei prescris în combinație cu hidrocortizon (20 mg de 2 ori pe zi).

Tratament antiandrogenic

Antiandrogenii blochează receptorii intracelulari cu o afinitate mai mare decât testosteronul, provocând astfel apoptoza celulelor prostatei.

Antiandrogenii administrați oral se împart în două grupe principale:

• antiandrogeni cu structură steroidă (ciproteronă, medroxiprogesteronă);
• antiandrogeni nesteroidieni (flutamidă, bicalutamidă, nilutamidă).

Antiandrogenii steroizi au, de asemenea, un efect supresor asupra glandei pituitare, datorită căruia nivelul de testosteron scade, în timp ce odată cu utilizarea medicamentelor nesteroidiene nivelul de testosteron rămâne normal sau ușor crescut.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Antiandrogeni steroidieni

Ciproterona este unul dintre primele și cele mai cunoscute medicamente din grupul antiandrogenilor cu acțiune blocantă directă asupra receptorilor androgenici, reducând totodată concentrația de testosteron din sânge datorită supresiei centrale (proprietăți progestative). Ciproterona se administrează oral, doza recomandată fiind de 100 mg de 2-3 ori pe zi.

În monoterapie, eficacitatea ciproteronei este comparabilă cu cea a flutamidei.

Efectele secundare ale ciproteronei sunt cauzate de hipogonadism (scăderea libidoului, impotență, oboseală crescută), până la 10% dintre pacienți putând prezenta complicații severe din partea sistemului cardiovascular, ceea ce limitează utilizarea acestui medicament. Ginecomastia este un efect secundar la mai puțin de 20% dintre bărbații care iau ciproteronă. Literatura de specialitate menționează observații rare de hepatotoxicitate fulminantă.

Antiandrogeni nesteroidieni (antiandrogeni „puri”)

Blocarea receptorilor androgenici cu antiandrogeni crește concentrația de LH și testosteron de aproximativ 1,5 ori datorită mecanismului de feedback pozitiv cu hipotalamusul. Absența scăderii nivelului de testosteron permite evitarea unui număr de efecte secundare cauzate de hipogonadism: pierderea libidoului, stare de sănătate precară, osteoporoză.

Deși nu s-a efectuat o comparație directă a celor trei medicamente utilizate (bicalutamidă, flutamidă, nilutamidă) în monoterapie, acestea sunt practic identice în ceea ce privește severitatea efectelor secundare farmacologice: ginecomastie, mastodinie, bufeuri. Cu toate acestea, bcalutamilul este oarecum mai sigur în comparație cu nilutamida și flutamida.

Ginecomastia, mastodinia, bufeurile sunt cauzate de aromatizarea periferică a excesului de testosteron în estradiol.
Toxicitatea gastrointestinală (în principal diareea) este mai frecventă la pacienții care iau flutamil. Toți antiandrogenii sunt hepatotoxici în grade diferite (de la forme ușoare la forme fulminante) și, prin urmare, este necesară monitorizarea periodică a funcției hepatice.

În ciuda faptului că mecanismul de acțiune al antiandrogenilor „puri” nu implică o scădere a nivelului de testosteron, menținerea pe termen lung a funcției erectile este posibilă doar la fiecare al cincilea pacient.

Nilutamidă: În prezent nu există studii privind utilizarea acestui medicament ca monoterapie pentru cancerul de prostată în comparație cu alți antiandrogeni sau castrare.

Studii recente privind utilizarea nilutamidei ca medicament de linia a doua pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată refractar la androgeni au arătat un răspuns bun la terapie.

Reacțiile adverse non-farmacologice ale nilutamidei includ afectarea vederii (adaptare prelungită la întuneric după o lumină puternică - aproximativ 25% dintre pacienți), pneumonia interstițială (până la fibroză pulmonară) este posibilă la 1% dintre pacienți, hepatotoxicitate, greață și sensibilizare la alcool.

Timpul de înjumătățire plasmatică al nilutamidei este de 56 de ore. Eliminarea are loc cu participarea sistemului citocrom P450 din ficat. Doza recomandată de medicament este de 300 mg o dată pe zi timp de 1 lună, apoi o doză de întreținere de 150 mg o dată pe zi.

Flutamida este primul medicament din familia antiandrogenilor „puri”. Flutamida este un promedicament. Timpul de înjumătățire plasmatică al metabolitului activ, 2-hidroxiflutamida, este de 5-6 ore, ceea ce necesită o schemă de administrare de 3 ori pe zi (250 mg de 3 ori pe zi). 2-hidroxiflutamida este excretată prin rinichi. Spre deosebire de antiandrogenii steroizi, nu există efecte secundare datorate retenției de lichide sau complicațiilor tromboembolice.

Utilizarea flutamidei ca monoterapie comparativ cu orhiectomia și blocarea maximă a androgenilor nu afectează supraviețuirea la pacienții cu cancer de prostată avansat.

Reacții adverse non-farmacologice - diaree, hepatotoxicitate (rareori - forme fulminante).

Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian cu un timp de înjumătățire lung (6 zile). Bicalutamida se prescrie o dată pe zi și se caracterizează printr-o complianță ridicată.

Bicalutamida are cea mai mare activitate și cel mai bun profil de siguranță printre antiandrogenii „puri”. Farmacocinetica medicamentului nu este afectată de vârstă, insuficiență renală și hepatică ușoară până la moderată.

La majoritatea pacienților, nivelul de testosteron din sânge rămâne neschimbat. Utilizarea bicalutamidei în doză de 150 mg la pacienții cu forme local avansate și metastatice ale bolii este comparabilă ca eficacitate cu castrarea chirurgicală sau medicamentoasă. În același timp, are o toleranță mult mai bună în ceea ce privește activitatea sexuală și fizică. Cu toate acestea, incidența ginecomastiei (66,2%) și a mastodiniei (72,8%) la acest grup de pacienți este ridicată.

Bicalutamida nu este recomandată pacienților cu boală limitată, deoarece este asociată cu o speranță de viață scăzută.

După administrarea medicamentelor care provoacă deprivare androgenică, efectul este mai mult sau mai puțin evident la majoritatea pacienților. Având în vedere că ținta tratamentului hormonal sunt celulele prostatice sensibile la androgeni, un efect incomplet sau șters indică prezența unei populații de celule refractare la androgeni. PSA, ca marker biologic, are o anumită capacitate predictivă în ceea ce privește răspunsul la tratamentul hormonal. De exemplu, la pacienții cu o dinamică de scădere a PSA de peste 80% după 1 lună de terapie hormonală, speranța de viață este semnificativ mai mare. Indicatori precum nadirul PSA și nivelurile de testosteron înainte de tratament au, de asemenea, capacitate predictivă.

Probabilitatea de tranziție la cancer de prostată refractar la androgeni în decurs de 24 de luni este de 15 ori mai mare la pacienții al căror nivel de PSA nu a atins valori nedetectabile în sânge în timpul tratamentului hormonal. O creștere a sumei Gleason cu 1 punct crește probabilitatea de a dezvolta cancer refractar la androgeni cu 70%.

La calcularea probabilității de progresie a bolii, este necesar să se ia în considerare dinamica creșterii nivelului PSA înainte de începerea tratamentului și scăderea nivelului în timpul tratamentului hormonal. O creștere rapidă a nivelului PSA înainte de începerea tratamentului și scăderea lentă a acestuia sunt factori prognostic nefavorabili în raport cu speranța de viață a pacienților.

Aproape toți pacienții, fără excepție, care nu mai răspund clinic la tratamentul hormonal (tranziție la cancer de prostată refractar la androgeni), trebuie să fie într-o stare de blocaj androgenic, deoarece, rămânând refractare la absența androgenilor, celulele prostatei sunt sensibile la aceștia. Conform unor autori, predictorii speranței de viață la acest grup de pacienți sunt starea somatică generală, activitatea LDH și a fosfatazei alcaline din serul sanguin, nivelul hemoglobinei și severitatea răspunsului la tratamentul de linia a doua. De asemenea, predictori sunt o scădere cu 50% a nivelului PSA în timpul chimioterapiei, prezența sau absența bolilor organelor interne, nivelul inițial al PSA.

Tratament hormonal combinat

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Blocarea androgenică minimă (blocarea androgenică periferică)

Implică utilizarea simultană a unui inhibitor de 5-α-reductază și a unui medicament antiandrogenic nesteroidian. Avantajele acestui regim de tratament sunt menținerea calității vieții și a funcției sexuale la un nivel acceptabil.

Până la obținerea rezultatelor finale ale studiilor clinice, utilizarea acestui regim de tratament nu este recomandată.

Blocarea androgenică maximă

Având în vedere că după castrarea chirurgicală sau medicamentoasă se menține în sânge un anumit nivel scăzut de androgeni secretați de glandele suprarenale, conceptul de blocare androgenică maximă (o combinație de castrare și antiandrogeni) este interesant.

Cu toate acestea, beneficiul clinic al unui astfel de regim de tratament este discutabil în practica clinică de zi cu zi.

Revizuiri sistematice și meta-analize ale studiilor de amploare recent finalizate au arătat că supraviețuirea la 5 ani a pacienților tratați cu blocare androgenică maximă este cu mai puțin de 5% mai mare decât cea a pacienților tratați cu monoterapie (castrare).

Utilizarea blocării androgenice maxime la pacienții cu forme avansate de cancer de prostată este asociată cu o frecvență și severitate ridicată a efectelor secundare, precum și cu o creștere semnificativă a costului tratamentului.

Tratament hormonal continuu sau intermitent

După un timp de la inițierea tratamentului de privare de androgeni, celulele canceroase de prostată devin refractare la androgeni: absența androgenilor nu mai declanșează apoptoza pentru anumite linii celulare.

Conceptul de terapie hormonală intermitentă se bazează pe presupunerea că, atunci când terapia hormonală este întreruptă, apare o dezvoltare tumorală suplimentară datorită diferențierii liniei celulare sensibile la androgeni. Astfel, fenomenul de retragere a androgenilor poate fi utilizat în mod repetat. Acesta este motivul pentru care tranziția cancerului de prostată la o formă refractară la androgeni poate fi întârziată în timp.

În plus, tratamentul hormonal intermitent poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților între ciclurile de tratament și poate reduce costurile tratamentului.

Echivalența abordărilor intermitente și continue în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastatic, precum și al recidivelor după tratamentul radical, a fost confirmată de o serie de studii clinice.

Într-un studiu, nadirul PSA atins după 9 luni de tratament hormonal introductiv a servit ca factor prognostic independent pentru supraviețuirea pacienților. O scădere a nivelurilor PSA după ciclul de tratament introductiv cu mai puțin de 0,2 ng/ml, mai puțin de 4 ng/ml sau mai mult de 4 ng/ml a corespuns unei supraviețuiri mediane de 75 de luni, 44 de luni și respectiv 13 luni la pacienții cu cancer de prostată avansat.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Tratament hormonal imediat sau întârziat

În prezent nu există o opinie clară cu privire la momentul inițierii tratamentului hormonal. Schemele propuse anterior sugerează posibilitatea inițierii terapiei atât imediat după eșecul tratamentului radical, cât și după apariția semnelor clinice de metastază.

Această situație este asociată cu lipsa posibilității de a extrapola rezultatele studiilor clinice din cauza limitărilor acestora în practica cotidiană.

Evoluția cancerului de prostată și utilizarea tratamentului hormonal sunt caracterizate de o serie de aspecte.

În primul rând, chiar și la bărbații cu hormoni intacti, cancerul de prostată progresează pe o perioadă lungă de timp. Studiile arată că, după o recidivă a cancerului de prostată, durează 8 ani până când apar metastazele. Alți 5 ani de la momentul metastazelor până la moartea pacientului.

În al doilea rând, la 20% dintre bărbații care urmează tratament hormonal pentru cancerul de prostată, cauza decesului nu va fi legată de această boală, în timp ce la restul, cauza decesului este trecerea cancerului la o formă hormono-refractară. Unul dintre studiile randomizate prospective arată că, la 10 ani de la începerea tratamentului hormonal, doar 7% din grupul de pacienți au rămas în viață. Speranța medie de viață după începerea terapiei hormonale este de 4,4 ani, după 8 ani, aproximativ 4,5% dintre pacienți rămân în viață.

În al treilea rând, tratamentul hormonal nu este inofensiv. Indiferent de efectele secundare ale terapiei, bărbații care primesc tratament hormonal pentru cancerul de prostată îmbătrânesc mult mai repede, ceea ce duce la deces prematur din cauze legate de vârstă.

Prin urmare, este necesară o abordare rațională a momentului inițierii tratamentului hormonal la pacienții cu cancer de prostată.

În prezent, există o poziție foarte clară cu privire la tratamentul hormonal la pacienții cu cancer de prostată localizat. Speranța de viață a acestui grup de pacienți aflați sub terapie hormonală este semnificativ mai mică decât cea aflată sub o strategie de tratament întârziat. Acest lucru se datorează faptului că administrarea tratamentului hormonal duce la îmbătrânirea rapidă a acelor pacienți al căror risc de deces din cauza cancerului de prostată este deja scăzut.

Într-o astfel de situație, numirea tratamentului hormonal trebuie discutată în detaliu cu pacientul.

Cancer de prostată cu metastaze la ganglionii limfatici regionali

Rezultatele tratamentului imediat și întârziat cu medicamente hormonale la pacienții cu boală în stadiul pN1-3 (examen histologic după PR) au fost evaluate de un grup de cercetători din cadrul Grupului Oncologic Cooperativ Estic (ECOG) și al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului de Vezică Vezică.

Primul studiu a arătat că, după 7,1 ani de urmărire, mortalitatea a fost mai mare în grupul cu tratament amânat decât în grupul cu terapie hormonală imediată. O actualizare ulterioară a acestui studiu a arătat că supraviețuirea mediană a fost de 13,9 ani în grupul cu tratament imediat față de 11,3 ani în grupul cu tratament amânat. În ciuda ratei ridicate a mortalității non-cancer de prostată (55% față de 11% în grupul cu tratament amânat), terapia hormonală imediată a avut un avantaj clinic clar.

Totuși, interpretarea clară și obiectivitatea rezultatelor acestui studiu sunt limitate din cauza grupului mic de pacienți studiați (100 de bărbați), a lipsei calculării corelației dintre speranța de viață și gradul de diferențiere a celulelor tumorale și a absenței unui grup de pacienți care au primit doar tratament hormonal.

Un studiu realizat de grupul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului de Vezică Vezică (302 pacienți cu boală în stadiul pN1-3.M0 fără tratament primar al leziunii primare) a arătat că timpul mediu de supraviețuire al pacienților care au primit tratament hormonal imediat după diagnosticare a fost de 7,8 ani, comparativ cu 6,2 ani în grupul de pacienți cu terapie întârziată.

Cancer de prostată metastatic local avansat și asimptomatic

Unul dintre studiile realizate de Grupul de Investigatori al Grupului de Lucru pentru Cancerul de Prostată al Consiliului de Cercetări Medicale (934 de pacienți), început în 1997 (rezultatele au fost evaluate în 2004), a arătat că, pentru pacienții din acest grup, administrarea imediată a tratamentului hormonal are un efect pozitiv atât asupra timpului de supraviețuire specific cancerului, cât și asupra severității simptomelor asociate cu cancerul de prostată. Cu toate acestea, pe fondul observării pe termen lung a pacienților, timpul total de supraviețuire nu s-a modificat semnificativ în funcție de momentul inițierii tratamentului hormonal.

Concluzii

• Tratamentul hormonal nu trebuie utilizat la bărbații cu cancer de prostată localizat, deoarece nu îmbunătățește supraviețuirea generală și doar agravează mortalitatea din alte cauze.
• Pentru pacienții cu cancer de prostată local avansat, metastatic asimptomatic și simptomatic, dar nestadializat, utilizarea tratamentului hormonal imediat are ca rezultat o creștere semnificativă a supraviețuirii specifice cancerului, fără a afecta supraviețuirea generală.
• La pacienții cu cancer de prostată în stadiul N+ după recidivă prostatică, timpul mediu de supraviețuire este semnificativ mai lung în cazul tratamentului hormonal imediat; pentru pacienții fără tratament primar, creșterea timpului de supraviețuire nu este semnificativă.

Urmărirea pacienților cu cancer de prostată care primesc tratament hormonal

• Pacienții sunt examinați la 3 și 6 luni după începerea tratamentului. Scopul minim al examinării este determinarea nivelului PSA, tușeul rectal și o evaluare amănunțită a simptomelor, în scopul obținerii de dovezi ale eficacității tratamentului și ale efectelor secundare ale acestuia.
• Pacientul este monitorizat individual, luând în considerare simptomele, factorii prognostici și tratamentul prescris.
• Pacienții cu boală în stadiul M0 care au răspuns bine la tratament sunt examinați (evaluarea simptomelor, tușeu rectal, determinarea PSA) la fiecare 6 luni.
• Pacienții cu boală în stadiul M1 care au răspuns bine la tratament sunt evaluați (evaluarea simptomelor, tușeu rectal, determinarea PSA, hemoleucogramă completă, creatinină, fosfatază alcalină) la fiecare 3-6 luni.
• În cazurile în care există semne de progresie a bolii sau de răspuns slab la tratament, este necesară o abordare individuală a monitorizării.
• Utilizarea de rutină a metodelor instrumentale de examinare (ecografie, RMN, CT, osteoscintigrafie) la un pacient stabil nu este recomandată.

Complicațiile tratamentului hormonal pentru cancerul de prostată

Efectele secundare ale tratamentului hormonal la pacienții cu cancer de prostată sunt cunoscute de mult timp (Tabelul 33-19). Unele dintre ele afectează negativ calitatea vieții pacienților, în special a tinerilor, în timp ce altele pot crește semnificativ riscul problemelor de sănătate asociate cu schimbările legate de vârstă.

Efectele secundare ale tratamentului hormonal

Castrare
Efecte secundare	Tratament/prevenire
Libidou scăzut	Nu
Impotenţă	Inhibitori ai fosfodiesterazei-5, injecții intracavernoase, terapie locală cu presiune negativă
Bufeuri (55-80% dintre pacienți)	Ciproteronă, clonidină, venlafaxină
Ginecomastie, mastodinie (blocadă androgenică maximă 50%, castrare 10-20%)	Radioterapia profilactică, mamectomia, tamoxifenul, inhibitorii de aromatază
Creștere în greutate	Exerciţii fizice
Slăbiciune musculară	Exerciţii fizice
Anemie (severă la 13% dintre pacienții cu blocaj androgenic maxim)	Preparate de eritropoietină
Osteopenie	Exerciții fizice, suplimente de calciu și vitamina D, bifosfonați
Tulburări cognitive	Nu
Patologie cardiovasculară (infarct miocardic, insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)	Administrare parenterală, anticoagulante
Antiandrogeni
Steroizi
Reacții adverse farmacologice: scăderea libidoului, impotență, rareori ginecomastie
Non-farmacologic
Nesteroidian
Reacții adverse farmacologice: mastodinie (40-72%), bufeuri (9-13%), ginecomastie (49-66%)	Radioterapia profilactică, mamectomia, tamoxifenul, inhibitorii de aromatază
Non-farmacologic

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporoză

Riscul de fracturi osoase la grupul de pacienți care primesc tratament hormonal pentru cancerul de prostată este semnificativ mai mare decât în populația generală. Tratamentul hormonal timp de 5 ani crește riscul de fracturi de 1,5 ori, iar timp de 15 ani, de peste 2 ori.

Diagnosticul osteoporozei implică efectuarea absorptiometriei cu raze X pentru a determina densitatea osoasă a femurului, care se efectuează la toți bărbații care sunt planificați pentru tratament hormonal.

Exercițiile fizice regulate, renunțarea la fumat și administrarea de suplimente de calciu și vitamina D pot ajuta la creșterea densității minerale. Bifosfonații (de preferință acidul zoledronic) trebuie prescriși tuturor bărbaților cu osteoporoză confirmată pentru a preveni osteoporoza.

Bufeuri

Bufeurile sunt o senzație subiectivă de căldură în partea superioară a corpului și a capului, însoțită obiectiv de transpirație crescută.

Probabil, cauza acestei complicații este o creștere a tonusului centrelor adrenergice din hipotalamus, abateri patologice ale concentrației de beta-endorfine și influența peptidelor asociate cu gena calcitoninei asupra centrelor termoreglatoare ale hipotalamusului.

Tratamentul bufeurilor trebuie efectuat numai la pacienții care prezintă intoleranță la acest efect secundar al tratamentului hormonal.

Ciproterona (doză inițială de 50 mg/zi, apoi crescută la 300 mg/zi) reduce semnificativ frecvența bufeurilor datorită efectului său progestativ.

Utilizarea estrogenilor (dietilstilbestrol în doză minimă sau estradiol transdermic) este cea mai eficientă (eficacitate de peste 90%). Cu toate acestea, mastodinia severă și complicațiile tromboembolice datorate administrării de estrogeni limitează de obicei utilizarea lor.

Antidepresivele (în special inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, venlafaxina) reduc frecvența bufeurilor cu 50%.

Funcția sexuală

Aproximativ 20% dintre pacienții care primesc tratament hormonal își păstrează un anumit grad de funcție sexuală. Libidoul este afectat mai negativ. Doar aproximativ 5% dintre pacienți își mențin un nivel ridicat de interes sexual.

La un anumit grup de pacienți, inhibitorii orali ai fosfodiesterazei de tip 5 și injecțiile intracavernoase cu alprostadil sunt eficienți.

Ginecomastie

Ginecomastia este cauzată de excesul de estrogen în organism (terapia estrogenică, transformarea periferică a androgenilor în estrogeni în timpul tratamentului cu medicamente antiandrogenice); până la 66% dintre pacienții care iau bicalutamidă în doză de 150 mg detectează ginecomastie, dintre care până la 72% raportează dureri în glandele mamare.

Pentru a preveni sau elimina ginecomastia dureroasă, a fost investigată posibilitatea utilizării radioterapiei (10 Gy), care este ineficientă dacă ginecomastia s-a manifestat deja. Liposucția și mastectomia sunt, de asemenea, utilizate pentru a trata această complicație. Tamoxifenul este utilizat pentru a reduce severitatea mastodiniei.

Anemie

Anemia normocromă, normocitară, se observă la 90% dintre pacienții care primesc tratament hormonal pentru cancerul de prostată. De regulă, se observă o scădere a conținutului de hemoglobină de aproximativ 10%. Concentrația de hemoglobină scade după 1 lună la majoritatea bărbaților (87%) și revine la valorile inițiale după 24 de luni datorită mecanismelor compensatorii.

Pentru tratamentul anemiei, indiferent de etiologie, se utilizează preparate de eritropoietină recombinantă. Anemia este reversibilă după întreruperea terapiei hormonale în decurs de un an.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]