Boala Wilson-Conovalov - Patogeneză

Boala Wilson-Konovalov este cauzată de un defect genetic în sinteza ceruloplasminei (oxidază de cupru) în ficat, care este legată de α2-globuline. Importanța ceruloplasminei constă în menținerea cuprului în sânge într-o stare legată. Organismul primește aproximativ 2-3 mg de cupru pe zi prin alimente, aproximativ jumătate din această cantitate este absorbită în intestin, intră în sânge, se leagă de ceruloplasmină, este transportată în țesuturi și este inclusă în apoenzime specifice.

Cuprul este implicat în hematopoieză, formarea oaselor. O cantitate mică de cupru se găsește în sânge sub formă ionizată și este excretată în urină.

Când sinteza ceruloplasminei este perturbată, nivelul sanguin al cuprului care nu este asociat cu ceruloplasmina crește, iar acesta începe să se depună în organe și țesuturi - ficat, rinichi, creier, pancreas etc. Acest lucru este facilitat de absorbția crescută a cuprului în intestin, care se observă și în această boală. Acumularea de cupr suprimă activitatea grupărilor sulfhidril ale enzimelor oxidative, perturbă respirația tisulară, glicoliza și are un efect toxic asupra creierului.

Mecanisme genetice moleculare

Boala se transmite autosomal recesiv. Prevalența sa este de aproximativ 1:30.000, iar frecvența purtătorilor genei defecte este de 1:90. Gena pentru boala Wilson este situată pe brațul lung al cromozomului 13; a fost clonată și studiată. Gena codifică ATPaza transportoare de cupru, care leagă 6 atomi de cupru. Localizarea în celulă și funcția exactă a acestui purtător sunt neclare. Acesta poate fi implicat în excreția cuprului prin bilă sau în transferul acestuia la ceruloplasmină. În prezent, au fost identificate peste 25 de mutații genetice diferite în boala Wilson. Majoritatea acestora duc la modificări în domeniul funcțional al ATPazei, mai degrabă decât în regiunile de legare a cuprului. La mulți pacienți, mutația nu poate fi identificată. Există presupunerea că, în cazul mutațiilor care duc la o încălcare a domeniului funcțional, boala se manifestă la o vârstă mai fragedă. La majoritatea pacienților, mutațiile de pe fiecare cromozom sunt diferite, ceea ce face dificilă stabilirea unei corespondențe între fenotip și genotip. Diversitatea mutațiilor face ca studiul lor la pacienți individuali pentru stabilirea unui diagnostic să fie inadecvat.

Analiza haplotipică, care este un studiu al alelelor markerilor microsateliți situați în apropierea genei defective pe cromozomul 13, a jucat un rol important în stabilirea locusului acestei gene. Cu toate acestea, chiar și după clonarea genei defective, această analiză nu și-a pierdut semnificația și este utilizată pentru a exclude boala Wilson la frații și surorile pacientului sau pentru a stabili homo- sau heterozigoția acestora pentru gena defectivă sau pentru normă.

Acest lucru este important deoarece purtătorii heterozigoți nu dezvoltă boala. Există o legătură între haplotip și unele mutații, care pot ajuta la identificarea de noi mutații.

Șobolanii LEC (Long-Evans Cinnamon) sunt un model natural pentru studiul bolii Wilson. Aceștia prezintă o acumulare semnificativă de cupru în ficat, niveluri scăzute de ceruloplasmină serică și hepatită acută și ulterior cronică în primele luni de viață. Aceste modificări pot fi prevenite cu penicilamină. Defectul genetic la acești șobolani consangvinizați se bazează pe o deleție a genei ATPază transportoare de cupru, care este omoloagă cu gena bolii Wilson.

Excreția redusă de cupru prin bilă în boala Wilson, precum și în experimentele pe animale, duce la acumularea unor cantități toxice de cupru în ficat și alte țesuturi. Peroxidarea lipidelor are ca rezultat leziuni mitocondriale, care pot fi reduse în experimentul cu vitamina E.

În mod normal, nou-născuții au niveluri semnificativ crescute de cupru în ficat și niveluri scăzute de ceruloplasmină în ser. La cobaii nou-născuți, nivelurile de cupru în țesuturi și nivelurile plasmatice ale proteinelor care leagă cuprul devin rapid similare cu cele de la adulți. Nu este clar dacă acest proces este legat de modificările activității genei bolii Wilson.

Patomorfologie

Ficat

Gradul modificărilor țesutului hepatic poate varia - de la fibroză periportală la necroză submasivă și ciroză severă cu noduri mari.

Examenul histologic relevă degenerare balonică și celule hepatice multinucleate, acumulări de glicogen și vacuolizare glicogenică a nucleilor hepatocitelor. Infiltrarea adipoasă a hepatocitelor este caracteristică. Celulele Kupffer sunt de obicei mărite. La unii pacienți, aceste modificări sunt deosebit de pronunțate; se detectează corpi Mallory, care seamănă cu imaginea morfologică a hepatitei alcoolice acute. La unii pacienți, se observă modificări hepatice caracteristice hepatitei cronice. Modificările histologice hepatice în boala Wilson nu sunt diagnostice, dar detectarea modificărilor menționate mai sus la pacienții tineri cu ciroză hepatică permite suspectarea acestei boli.

Metoda de detectare a cuprului prin colorare cu acid rubeanic sau rodamină este nesigură deoarece cuprul este distribuit neuniform și lipsește din ganglionii regenerativi. Acumularea de cupru apare de obicei în hepatocitele periportale și este însoțită de apariția depozitelor atipice de lipofuscină.

Microscopie electronică

Chiar și în cazurile asimptomatice, se detectează vacuole autofagice și mitocondrii mari alterate. Infiltrarea adipoasă poate fi asociată cu leziuni mitocondriale. Se poate observa infiltrarea spațiului intercelular cu fibre de colagen, precum și cu celule hepatice deschise și închise la culoare.

Leziuni ale altor organe

În rinichi se detectează modificări adipoase și hidropice, precum și depunere de cupru în tubulurile contorte proximale.

Inelul Kayser-Fleischer se formează prin depunerea unui pigment care conține cupru în membrana Descemet de-a lungul periferiei suprafeței posterioare a corneei.