Boala inflamatorie intestinală la adulți

Bolile inflamatorii intestinale, inclusiv boala Crohn și colita ulceroasă, sunt boli recidivante cu perioade de remisie și se caracterizează prin inflamația cronică a diferitelor părți ale tractului gastrointestinal, ducând la diaree și dureri abdominale.

Inflamația este rezultatul unui răspuns imun mediat celular la nivelul mucoasei gastrointestinale. Etiologia exactă este necunoscută; unele studii sugerează că flora intestinală normală declanșează o reacție imună la pacienții cu o predispoziție genetică multifactorială (posibil afectare a barierei epiteliale și a apărării imune a mucoasei). Nu au fost identificate cauze specifice de mediu, dietetice sau infecțioase. Reacția imună implică eliberarea de mediatori inflamatori, inclusiv citokine, interleukine și factor de necroză tumorală (TNF).

Deși simptomele bolii Crohn și ale colitei ulcerative sunt similare, acestea pot fi diferențiate în majoritatea cazurilor. Aproximativ 10% din cazurile de colită sunt considerate nespecifice. Termenul „colită” se aplică numai bolilor inflamatorii ale colonului (de exemplu, ulcerativă, granulomatoasă, ischemică, iradiată, infecțioasă). Termenul „colită spastică (mucoasă)” este uneori utilizat incorect, deoarece se referă nu la boli inflamatorii, ci la boli funcționale intestinale.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale

Boala inflamatorie intestinală afectează persoane de toate vârstele, dar se manifestă de obicei înainte de vârsta de 30 de ani, cu o incidență maximă între 14 și 24 de ani. Colita ulcerativă poate avea o a doua incidență maximă, dar mai mică, între 50 și 70 de ani; cu toate acestea, această incidență maximă ulterioară poate include unele cazuri de colită ischemică.

Boala inflamatorie intestinală la adulți este cea mai frecventă la persoanele de origine nord-europeană și anglo-saxonă și de câteva ori mai frecventă la evrei. Incidența bolii inflamatorii intestinale este mai mică în Europa Centrală și de Sud și mai mică în America de Sud, Asia și Africa. Cu toate acestea, incidența este crescută la persoanele de culoare și hispanici care locuiesc în America de Nord. Ambele sexe sunt afectate în mod egal. La rudele de primă generație ale pacienților cu boală inflamatorie intestinală, riscul de a dezvolta boala crește de 4 până la 20 de ori; riscul absolut de a dezvolta boala poate fi mai mare de 7%. Antecedentele familiale sunt mult mai mari în boala Crohn decât în colita ulcerativă.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Ce cauzează boala inflamatorie intestinală la adulți?

A fost identificată o mutație genetică specifică care determină un risc ridicat de a dezvolta boala Crohn (dar nu și colita ulcerativă).

Fumatul poate contribui la dezvoltarea sau agravarea bolii Crohn, dar reduce riscul de colită ulcerativă. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pot agrava boala inflamatorie intestinală.

Simptomele bolii inflamatorii intestinale

Boala Crohn și colita ulceroasă afectează alte organe decât intestinul. Majoritatea manifestărilor extraintestinale sunt mai frecvente în CU și colita Crohn decât în boala Crohn limitată la intestinul subțire. Simptomele extraintestinale ale bolii inflamatorii intestinale se împart în trei categorii:

1. Tulburări care apar de obicei concomitent (adică în creștere și scădere) cu pusee de boală inflamatorie intestinală. Acestea includ artrita periferică, episclerita, stomatita aftoasă, eritemul nodos și pioderma gangrenoasă. Artrita este de obicei migratoare, tranzitorie și implică articulațiile mari. Una sau mai multe dintre aceste tulburări concomitente se dezvoltă la mai mult de o treime dintre pacienții spitalizați cu boală inflamatorie intestinală.
2. Tulburări care sunt probabil secundare bolii inflamatorii intestinale, dar apar independent de puseele bolii inflamatorii intestinale. Acestea includ spondilita anchilozantă, sacroiliita, uveita și colangita sclerozantă primară. Spondilita anchilozantă este mai frecventă la pacienții cu boală inflamatorie intestinală și antigenul HLA-B27. Majoritatea pacienților cu boală spinală sau sacroiliacă au caracteristici de uveită și invers. Colangita sclerozantă primară este un factor de risc pentru cancerul tractului biliar, care poate apărea chiar și la 20 de ani după colectomie. Bolile hepatice (de exemplu, steatoză hepatică, hepatită autoimună, pericololangită, ciroză) apar la 3% până la 5% dintre pacienți, deși anomaliile ușoare ale testelor funcționale hepatice sunt mai frecvente. Unele dintre aceste tulburări (de exemplu, colangita sclerozantă primară) pot preceda boala inflamatorie intestinală și, dacă sunt diagnosticate, trebuie evaluate pentru posibilitatea progresiei bolii inflamatorii intestinale.
3. Tulburări care rezultă din modificări distructive ale intestinului. Acestea se dezvoltă în principal în cazul bolii Crohn severe a intestinului subțire. Malabsorbția poate rezulta din rezecția extinsă a ileonului și poate provoca deficiențe de vitamina B12 _și minerale, ducând la anemie, hipocalcemie, hipomagneziemie, tulburări de coagulare a sângelui, demineralizare osoasă și, la copii, întârzieri de creștere și dezvoltare. Alte afecțiuni includ pietre la rinichi datorate absorbției excesive a oxalaților, hidroureter și hidronefroză datorate compresiei ureterului, boli inflamatorii intestinale, colelitiază datorată reabsorbției deficitare a sărurilor biliare în ileon și amiloidoză datorată unui proces inflamator purulent pe termen lung.

Toate cele trei grupuri pot dezvolta boală tromboembolică ca urmare a diverșilor factori.

Tratamentul bolii inflamatorii intestinale

Mai multe clase de medicamente sunt eficiente în tratarea bolilor inflamatorii intestinale. Detalii despre selecția și utilizarea lor sunt discutate pentru fiecare afecțiune.

Acid 5-aminosalicilic

(5-AAS, mesalamină). 5-AAS blochează producerea de prostaglandine și leucotriene și are alte efecte benefice asupra cascadei inflamatorii. Deoarece 5-AAS este activ doar intraluminal și se absoarbe rapid în intestinul subțire proximal, acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se creează condiții pentru absorbție întârziată atunci când este administrat oral. Sulfasalazina, medicamentul original din această clasă, întârzie absorbția complexului format din 5-AAS cu gruparea sulfa a sulfapiridinei. Complexul este scindat de flora bacteriană din ileonul terminal și colon, eliberând 5-AAS. Gruparea sulfa, însă, provoacă numeroase efecte nedorite (de exemplu, greață, dispepsie, cefalee), afectează absorbția folatului și, ocazional, provoacă reacții adverse severe (de exemplu, anemie hemolitică și agranulocitoză și, rareori, hepatită sau pneumonită).

O scădere reversibilă a numărului de spermatozoizi și a motilității acestora apare la 80% dintre bărbați. Când se utilizează sulfasalazină, aceasta trebuie administrată cu alimente, inițial într-o doză mică (de exemplu, 0,5 g pe cale orală de două ori pe zi) și crescută treptat pe parcursul a câteva zile până la 1-2 g de 2-3 ori pe zi. Pacienții trebuie să ia suplimentar 1 mg de folat pe cale orală zilnic și să fie monitorizați hemoleucograma completă și testele funcției hepatice la fiecare 6-12 luni.

Preparatele mai noi care combină 5-ASA cu alți transportori sunt, de asemenea, eficiente, dar au mai puține efecte adverse. Olsalazina (un dimer de 5-ASA) și balsalazina (5-ASA conjugat cu o componentă inactivă) sunt descompuse de azorreductaza bacteriană (la fel ca sulfasalazina). Aceste preparate sunt activate în principal în colon și sunt mai puțin eficiente în leziunile proximale ale intestinului subțire. Doza de olsalazină este de 500-1500 mg de două ori pe zi, iar balsalazină de 2,25 g de trei ori pe zi. Olsalazina provoacă uneori diaree, în special la pacienții cu pancolită. Această problemă este redusă la minimum prin creșterea treptată a dozei și administrarea preparatului cu alimente.

Alte formulări de 5-ASA conțin învelișuri pentru a întârzia eliberarea medicamentului. Asacol (doza uzuală 800-1200 mg de 3 ori pe zi) este 5-ASA acoperit cu un polimer acrilic a cărui solubilitate la pH întârzie eliberarea medicamentului în ileonul distal și colon. Pentasa (1 g de 4 ori pe zi) este 5-ASA încapsulat în microgranule de etilceluloză și doar 35% din medicament este eliberat în intestinul subțire. Nefrita interstițială acută secundară cauzată de mesalamină este rară; monitorizarea periodică a funcției renale este de dorit, deoarece majoritatea cazurilor sunt reversibile dacă complicațiile sunt recunoscute precoce.

În caz de proctită și leziuni ale jumătății stângi a colonului, 5-AAS poate fi utilizat sub formă de supozitoare (500 mg de 2-3 ori pe zi) sau sub formă de clisme (4 g înainte de culcare sau de 2 ori pe zi). Administrarea rectală a medicamentului este eficientă în cursul acut al bolii și în utilizarea pe termen lung și poate fi recomandabilă în combinație cu administrarea orală de 5-AAS.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glucocorticoizi

Glucocorticoizii sunt indicați în cazurile acute ale majorității formelor de boală inflamatorie intestinală, dacă preparatele cu 5-AAS sunt insuficiente, dar nu sunt destinate tratamentului de întreținere. În cazurile severe, se utilizează hidrocortizon intravenos 300 mg/zi sau metilprednisolon 60-80 mg/zi, administrat continuu prin perfuzare sau în doze divizate; în cazurile moderate, se poate utiliza prednisolon oral sau prednisolon 40-60 mg o dată pe zi. Tratamentul bolii inflamatorii intestinale continuă până la dispariția simptomelor (de obicei 7-28 zile), iar doza se reduce treptat de la 5 la 10 mg săptămânal la 20 mg o dată pe zi, urmată de o scădere de la 2,5 la 5 mg săptămânal, odată cu administrarea terapiei de întreținere cu 5-AAS sau imunomodulatori. Efectele adverse ale terapiei cu glucocorticoizi pe termen scurt în doze mari includ hiperglicemie, hipertensiune arterială, insomnie, creșterea activității și episoade acute de tulburări psihotice.

Clismele sau irigațiile cu hidrocortizon pot fi utilizate pentru proctită și leziuni ale flancului stâng al colonului; se administrează 100 mg de preparat în 60 ml de soluție izotonică sub formă de clismă de 1-2 ori pe zi. Această compoziție trebuie reținută în intestin cât mai mult timp posibil; instilările înainte de culcare, cu pacientul în decubit dorsal pe partea stângă, cu coapsele retrase spre abdomen, prelungesc timpul de retenție a soluției și măresc zona de acțiune. Dacă este eficient, tratamentul zilnic trebuie prelungit timp de aproximativ 2-4 săptămâni, apoi o dată la două zile timp de 1-2 săptămâni, urmat de o retragere treptată pe o perioadă de peste 1-2 săptămâni.

Budesonida este un glucocorticoid cu metabolism hepatic ridicat (>90%) în timpul primului ciclu; prin urmare, administrarea orală poate avea efecte semnificative asupra bolilor gastrointestinale, dar o supresie adrenală minimă. Budesonida orală are mai puține efecte adverse decât prednisonul, dar nu este la fel de eficientă și este utilizată în general în cazuri mai puțin severe. Doza sa este de 9 mg o dată pe zi. Este disponibilă și în afara Statelor Unite sub formă de clismă. Ca și alți glucocorticoizi, budesonida nu este recomandată pentru utilizare pe termen lung.

Medicamente imunomodulatoare

Azatioprina și metabolitul său, 6-mercaptopurina, inhibă funcția celulelor T. Acestea sunt eficiente pe termen lung și pot reduce nevoia de glucocorticoizi și pot menține remisiunea timp de mulți ani. Tratamentul cu aceste medicamente timp de 1-3 luni este adesea necesar pentru a obține un efect clinic, astfel încât glucocorticoizii nu pot fi întrerupți timp de cel puțin 2 luni. Doza obișnuită de azatioprină este de 2,5-3,0 mg/kg administrată oral, o dată pe zi, și de 6-mercaptopurină de 1,5-2,5 mg/kg administrată oral, o dată pe zi, dar doza individuală poate varia în funcție de metabolism. Dovezile supresiei măduvei osoase trebuie monitorizate periodic prin numărătoarea leucocitelor (la fiecare două săptămâni în prima lună, apoi la fiecare 1-2 luni). Pancreatita sau febra mare apar la aproximativ 3-5% dintre pacienți; oricare dintre acestea reprezintă o contraindicație absolută pentru utilizarea repetată. Hepatotoxicitatea se dezvoltă mai rar și poate fi monitorizată prin analize biochimice de sânge la fiecare 6-12 luni.

La unii pacienți care nu răspund la glucocorticoizi, se poate administra cu succes metotrexatul 15-25 mg pe cale orală, intramusculară sau subcutanată, chiar și la pacienții care nu au răspuns la azatioprină sau 6-mercaptopurină. Greața, vărsăturile și modificările asimptomatice ale testelor funcționale hepatice sunt frecvente. Folatul oral de 1 mg o dată pe zi poate reduce unele dintre efectele adverse. Consumul de alcool, obezitatea și diabetul sunt factori de risc pentru hepatotoxicitate. Pacienții cu acești factori de risc trebuie să fie supuși unei biopsii hepatice după administrarea dozei complete de 1,5 g.

Ciclosporina, care blochează activarea limfocitelor, poate fi eficientă la pacienții cu colită ulcerativă severă, refractară la glucocorticoizi și care necesită colectomie. Utilizarea sa este absolut indicată la pacienții cu boala Crohn și fistule refractare sau piodermie.

Doza inițială este de 4 mg/kg intravenos o dată pe zi; dacă este eficientă, pacienții sunt trecuți la 6-8 mg/kg administrat oral o dată pe zi și apoi trec rapid la azatioprină sau 6-mercaptopurină. Numeroase reacții adverse (de exemplu, toxicitate renală, convulsii, infecții oportuniste) contraindică utilizarea pe termen lung (> 6 luni). În general, pacienților nu li se oferă ciclosporină, cu excepția cazului în care există un motiv pentru a evita un tratament mai sigur decât colectomia. În timpul utilizării medicamentului, nivelurile sanguine trebuie menținute între 200-400 ng/ml și acesta trebuie luat în considerare pentru profilaxia împotriva Pneumocystis jiroveci (fostul P. carinii). Tacrolimusul, un imunosupresor utilizat în transplant, este la fel de eficient ca ciclosporina.

Medicamente anticitokinice

Infliximab, CDP571, CDP870 și adalimumab sunt anticorpi anti-TNF. Natalizumab este un anticorp anti-moleculă de adeziune leucocitară. Acești agenți pot fi eficienți în boala Crohn, dar eficacitatea lor în colita rectocolică este necunoscută.

Infliximab se administrează în perfuzie intravenoasă separată, la o doză de 5 mg/kg, pe parcursul a 2 ore. Unii medici inițiază terapia concomitent cu 6-mercaptopurină, utilizând infliximab ca medicament de întreținere până când medicamentul inițial a atins eficacitatea maximă. O reducere treptată a dozei de glucocorticoizi poate fi inițiată după 2 săptămâni. Dacă este necesar, infliximab poate fi repetat la fiecare 8 săptămâni. Reacțiile adverse includ reacții de hipersensibilitate întârziată, cefalee și greață. Mai mulți pacienți au decedat din cauza sepsisului după utilizarea infliximab, astfel încât infecția bacteriană generalizată este o contraindicație pentru acest medicament. În plus, a fost raportată reactivarea tuberculozei cu utilizarea acestui medicament; prin urmare, trebuie efectuat un test cutanat la tuberculină cu PPD și radiografie toracică înainte de inițierea tratamentului cu medicamentul.

Talidomida reduce producția de aTNF și interleukină 12 și, într-o oarecare măsură, suprimă angiogeneza. Medicamentul poate fi eficient în boala Crohn, dar teratogenitatea și alte efecte adverse (de exemplu, erupții cutanate, hipertensiune arterială, neurotoxicitate) îi limitează utilizarea la studii de cercetare. Eficacitatea altor anticitokine, anticorpi antiintegrinici și factori de creștere este în curs de studiu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotice și probiotice

Antibioticele sunt eficiente în boala Crohn, dar utilizarea lor este limitată în colita ulcerativă. Metronidazolul 500-750 mg administrat oral de 3 ori pe zi timp de 4-8 săptămâni ameliorează forma moderată a bolii și este destul de eficient în dezvoltarea fistulelor. Cu toate acestea, efectele adverse (în special neurotoxicitatea) pot împiedica un tratament complet. Ciprofloxacina 500-750 mg administrată oral de 2 ori pe zi pare a fi mai puțin toxică. Unii experți recomandă utilizarea combinată de metronidazol și ciprofloxacină.

Diverse microorganisme nepatogene (de exemplu, Escherichia coli comensală, specii de Lactobacillus, Saccharomyces) sunt utilizate zilnic ca probiotice și pot fi eficiente în prevenirea sindromului pouchitei, dar celelalte roluri ale lor în tratament trebuie clar definite.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Terapia de substituție

Majoritatea pacienților și a familiilor acestora sunt îngrijorați de dietă și de impactul stresului. Deși există rapoarte izolate despre beneficiile clinice ale anumitor diete, inclusiv una cu restricție severă de carbohidrați, studiile controlate nu au demonstrat nicio eficacitate. Evitarea suprasolicitării stresului poate fi eficientă.