Barbiturice

Barbituricele sunt derivați ai acidului barbituric. De la crearea și introducerea lor în practică în 1903, acestea au fost utilizate pe scară largă în întreaga lume ca hipnotice și anticonvulsivante. În practica anesteziologiei, acestea sunt utilizate de mai mult timp decât alte anestezice intravenoase.

În ultimii ani, acestea au cedat locul poziției hipnotice dominante pe care au deținut-o timp de câteva decenii. În prezent, lista barbituricelor utilizate pentru anestezie este limitată la tiopental sodic, metohexital și hexobarbital. Tiopentalul sodic a fost hipnoticul standard pentru inducerea anesteziei din 1934 până la introducerea propofolului în 1989. Fenobarbitalul (vezi Secțiunea III), care se administrează oral, poate fi utilizat ca premedicație.

Clasificarea barbituricelor după durata de acțiune nu este în întregime corectă, deoarece chiar și după utilizarea medicamentelor cu acțiune ultra-scurtă, concentrația plasmatică reziduală și efectele lor durează câteva ore. În plus, durata de acțiune se modifică semnificativ odată cu administrarea în perfuzie. Prin urmare, este justificată clasificarea barbituricelor doar după natura substituției chimice a atomilor de carbon în acidul barbituric. Oxibarbituricele (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) păstrează un atom de oxigen în poziția celui de-al doilea atom de carbon. În tiobarbiturice (tiopental de sodiu, tiamilal), acest atom este înlocuit cu un atom de sulf.

Efectul și activitatea barbituricelor depind în mare măsură de structura lor. De exemplu, gradul de ramificare a lanțului în pozițiile 2 și 5 ale atomilor de carbon din inelul barbituric determină intensitatea și durata efectului hipnotic. De aceea, tiamilalul și secobarbitalul sunt mai puternice decât tiopentalul de sodiu și acționează mai mult timp. Înlocuirea celui de-al doilea atom de carbon cu un atom de sulf (sulfurare) crește solubilitatea în grăsimi și, prin urmare, face din barbiturice un hipnotic puternic, cu debut rapid și o durată de acțiune mai scurtă (tiopentalul de sodiu). Gruparea metil de la atomul de azot determină durata scurtă de acțiune a medicamentului (metohexital), dar provoacă o probabilitate mai mare de reacții excitatorii. Prezența unei grupări fenil în poziția 5 a atomului conferă o activitate anticonvulsivantă crescută (fenobarbital).

Majoritatea barbituricelor au stereoizomeri datorită rotației în jurul celui de-al 5-lea atom de carbon. Având aceeași capacitate de penetrare a sistemului nervos central și o farmacocinetică similară, izomerii 1 ai tiopentalului de sodiu, tiamilalului, pentobarbitalului și secobarbitalului sunt de aproape 2 ori mai puternici decât izomerii d. Metohexitalul are 4 stereoizomeri. Izomerul beta-1 este de 4-5 ori mai puternic decât izomerul a-1. Dar izomerul beta determină o activitate motorie excesivă. Prin urmare, toate barbituricele sunt produse sub formă de amestecuri racemice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturice: locul lor în terapie

În prezent, barbituricele sunt utilizate în principal pentru inducerea anesteziei. Hexobarbitalul și metohexitalul se administrează de obicei sub formă de soluție 1%, iar tiopentalul sodic se administrează sub formă de soluție 1-2,5%. Pierderea conștienței pe baza semnelor clinice și EEG nu reflectă profunzimea anesteziei și poate fi însoțită de hiperreflexie. Prin urmare, manipulările traumatice, inclusiv intubația traheală, trebuie efectuate cu utilizarea suplimentară a altor medicamente (opioide). Avantajul metohexitalului este o recuperare mai rapidă a conștienței după administrare, ceea ce este important pentru mediile ambulatorii. Dar provoacă mioclonii, sughiț și alte semne de excitație mai des decât tiopentalul sodic.

Barbituricele sunt acum rareori utilizate ca și componentă pentru menținerea anesteziei. Acest lucru este determinat de prezența efectelor secundare și de o farmacocinetică inadecvată. Acestea pot fi utilizate ca monoanestezic în cardioversie și terapia electroconvulsivă. Odată cu apariția BD, utilizarea barbituricelor ca agenți de premedicație a fost drastic limitată.

În unitatea de terapie intensivă (UTI), barbituricele sunt utilizate pentru prevenirea și ameliorarea convulsiilor, pentru reducerea presiunii intracraniene la pacienții neurochirurgicali și mai rar ca sedative. Utilizarea barbituricelor pentru obținerea sedării nu este justificată în condiții de durere. În unele cazuri, barbituricele sunt utilizate pentru ameliorarea agitației psihomotorii.

Experimentele pe animale au arătat că dozele mari de barbiturice duc la o scădere a tensiunii arteriale medii, a MC și a PM02. Metohexitalul are un efect mai mic asupra metabolismului și vasoconstricției decât tiopentalul sodic și acționează, de asemenea, mai scurt. Atunci când creează ocluzie a arterei cerebrale, barbituricele reduc zona de infarct, dar nu sunt benefice în cazul accidentului vascular cerebral sau al stopului cardiac.

La om, tiopentalul sodic, în doză de 30-40 mg/kg greutate corporală, a oferit protecție în timpul intervențiilor chirurgicale la valvele cardiace sub circulație artificială (CA) normotermică. Tiopentalul sodic protejează zonele cerebrale slab perfuzate la pacienții cu presiune intracraniană crescută din cauza endarterectomiei carotidiene și a anevrismului aortic toracic. Cu toate acestea, astfel de doze mari de barbiturice provoacă hipotensiune sistemică severă, necesită un suport inotrop mai mare și sunt însoțite de o perioadă prelungită de trezire.

Capacitatea barbituricelor de a îmbunătăți supraviețuirea creierului după ischemie generalizată și hipoxie datorate traumatismelor craniene sau stopului circulator nu a fost confirmată.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Mecanismul depresiei SNC prin administrarea intravenoasă de medicamente anestezice nu este complet clar. Conform conceptelor moderne, nu există un mecanism universal pentru toate anestezicele generale. Teoriile lipidice și proteice au fost înlocuite de teoria canalelor ionice și a neurotransmițătorilor. După cum se știe, funcționarea sistemului nervos central are loc în condițiile unui echilibru al sistemelor care activează și inhibă conducerea impulsurilor nervoase. GABA este considerat a fi principalul neurotransmițător inhibitor din sistemul nervos central al mamiferelor. Principalul său loc de acțiune este receptorul GABA, care este un complex glicoproteic heterooligomeric format din cel puțin 5 situsuri combinate în jurul așa-numitelor canale de clorură. Activarea receptorului GABA duce la creșterea influxului de ioni de clorură în celulă, hiperpolarizarea membranei și o scădere a răspunsului neuronului postsinaptic la neurotransmițătorii excitatori. Pe lângă receptorul GABA, complexul conține benzodiazepine, barbiturice, steroizi, picrotoxină și alte situsuri de legare. Anestezicele intravenoase pot interacționa diferit cu diferite situsuri ale complexului receptor GABAA.

Barbituricele, în primul rând, reduc rata de disociere a GABA de receptorul activat, prelungind astfel deschiderea canalului ionic. În al doilea rând, în concentrații ceva mai mari, acestea, imitând GABA chiar și în absența acestuia, activează direct canalele de clorură. Spre deosebire de BD, barbituricele nu sunt atât de selective în acțiunea lor, putând suprima activitatea neurotransmițătorilor excitatori, inclusiv în afara sinapselor. Acest lucru ar putea explica capacitatea lor de a provoca stadiul chirurgical al anesteziei. Acestea suprimă selectiv conducerea impulsurilor în ganglionii sistemului nervos simpatic, ceea ce, de exemplu, este însoțit de o scădere a tensiunii arteriale.

Efectele barbituricelor asupra sistemului nervos central

Barbituricele au efecte sedative, hipnotice și anticonvulsivante dependente de doză.

În funcție de doză, barbituricele provoacă sedare, somnolență, iar în caz de supradozaj, stadiul chirurgical al anesteziei și comă. Intensitatea efectelor sedativ-hipnotice și anticonvulsivante variază în funcție de diferitele barbiturice. În funcție de intensitatea relativă a efectului asupra sistemului nervos central și a sistemului nervos vag, acestea sunt aranjate în următoarea ordine: metohexital > tiamilal > tiopental sodic > hexobarbital. Mai mult, în doze echivalente, metohexitalul este de aproximativ 2,5 ori mai puternic decât tiopentalul sodic, iar efectul său este de 2 ori mai scurt. Efectul altor barbiturice este mai puțin puternic.

În doze subanestezice, barbituricele pot provoca o sensibilitate crescută la durere - hiperalgezie, care este însoțită de lăcrimare, tahipnee, tahicardie, hipertensiune arterială și agitație. Pe această bază, barbituricele au fost chiar considerate antianalgezice, ceea ce nu a fost confirmat ulterior.

Proprietățile anticonvulsivante ale barbituricelor se explică în principal prin activarea postsinaptică a GABA, modificările conductivității membranei pentru ionii de clorură și antagonismul excitațiilor glutaminergice și colinergice. În plus, sunt posibile blocarea presinaptică a intrării ionilor de calciu în terminațiile nervoase și o scădere a eliberării transmițătorului. Barbituricele au efecte diferite asupra activității convulsive. Astfel, tiopentalul de sodiu și fenobarbitalul sunt capabile să oprească rapid convulsiile atunci când alte medicamente sunt ineficiente. Metohexitalul poate provoca convulsii atunci când este utilizat în doze mari și în perfuzie prelungită.

Modificările electroencefalografice cauzate de barbiturice depind de doza lor și diferă în fază: de la activitate rapidă de joasă tensiune după introducerea unor doze mici, unde mixte, de mare amplitudine și joasă frecvență, cu 5 și 9 unde, în timpul anesteziei profunde, până la explozii de supresie și EEG plat. Tabloul după pierderea conștienței este similar cu somnul fiziologic. Dar chiar și cu o astfel de imagine EEG, stimularea intensă a durerii poate provoca trezirea.

Efectul barbituricelor asupra potențialelor evocate are propriile particularități. Se observă modificări dependente de doză ale potențialelor evocate somatosenzoriale (PSSS) și ale potențialelor evocate auditive (PEA) ale creierului. Dar chiar și atunci când se realizează un EEG izoelectric pe fondul administrării de tiopental sodic, componentele PSS sunt disponibile pentru înregistrare. Tiopentalul sodic reduce amplitudinea potențialelor evocate motorii (PEM) într-o măsură mai mare decât metohexitalul. Indicele bispectral (BIS) este un criteriu bun pentru efectul hipnotic al barbituricelor.

Barbituricele sunt considerate medicamente care protejează creierul. În special, fenobarbitalul și tiopentalul de sodiu suprimă modificările electrofiziologice, biochimice și morfologice care apar ca urmare a ischemiei, îmbunătățind recuperarea celulelor piramidale din creier. Această protecție se poate datora unui număr de efecte neuroprotectoare directe și indirecte:

• scăderea metabolismului cerebral în zonele cu activitate cerebrală ridicată;
• suprimarea excitației prin inactivarea oxidului nitric (NO), slăbirea activității convulsive a glutamatului (în timpul ischemiei, K+ părăsește neuronii prin canalele receptorilor cationici ai glutamatului, iar Na+ și Ca2+ intră, provocând un dezechilibru al potențialului membranei neuronale);
• vasoconstricție a zonelor sănătoase ale creierului și șuntarea sângelui către zonele afectate;
• reducerea presiunii intracraniene;
• creșterea presiunii de perfuzie cerebrală (CPP);
• stabilizarea membranelor lipozomale;
• reducerea producției de radicali liberi.

Totuși, trebuie reținut faptul că dozele mari de barbiturice, împreună cu efectul lor hemodinamic negativ, sporesc imunosupresia, ceea ce poate limita eficacitatea lor clinică. Tiopentalul de sodiu poate fi util la pacienții neurochirurgicali cu PIC crescută (reduce fluxul sanguin cerebral și consumul de oxigen al creierului - PM02), cu ocluzie a vaselor intracraniene, adică ischemie focală.

Efectul barbituricelor asupra sistemului cardiovascular

Efectele cardiovasculare ale medicamentelor sunt determinate de calea de administrare și, în cazul injectării intravenoase, depind de doza utilizată, precum și de volumul sanguin circulant inițial (VSC), de starea sistemului nervos cardiovascular și autonom. La pacienții normovolemici, după administrarea unei doze de inducție, există o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale cu 10-20%, cu o creștere compensatorie a frecvenței cardiace cu 15-20/min. Cauza principală este venodilatația periferică, care este rezultatul depresiei centrului vasomotor al medulei oblongate și a scăderii stimulării simpatice din sistemul nervos central. Dilatarea vaselor de capacitate și scăderea returului venos determină o scădere a debitului cardiac (DC) și a tensiunii arteriale. Contractilitatea miocardică scade într-o măsură mai mică decât în cazul utilizării anestezicelor inhalatorii, dar mai mult decât în cazul utilizării altor anestezice intravenoase. Mecanismele posibile includ efectul asupra curentului transmembranar de calciu și a absorbției de oxid nitric. Baroreflexul se modifică ușor, iar frecvența cardiacă crește ca urmare a hipotensiunii arteriale mai semnificativ cu metohexital decât cu tiopental sodic. Creșterea frecvenței cardiace duce la creșterea consumului miocardic de oxigen. OPSS este de obicei neschimbat. În absența hipoxemiei și hipercapiei, nu se observă tulburări de ritm. Dozele mai mari au un efect direct asupra miocardului. Sensibilitatea miocardică la catecolamine scade. În cazuri rare, poate apărea stop cardiac.

Barbituricele contractă vasele cerebrale, reducând fluxul sanguin cerebral (CBF) și presiunea intracraniană (PIC). Tensiunea arterială (TA) scade într-o măsură mai mică decât presiunea intracraniană, astfel încât perfuzia cerebrală nu se modifică semnificativ (de obicei, chiar crește și PPC). Acest lucru este extrem de important pentru pacienții cu PIC crescută.

Gradul de PM02 este, de asemenea, dependent de doză și reflectă o scădere a necesarului neuronal de oxigen, dar nu și a celui metabolic. Concentrațiile de lactat, piruvat, fosfocreatină, adenozin trifosfat (ATP) și glucoză nu se modifică semnificativ. O scădere reală a necesarului metabolic de oxigen al creierului se realizează doar prin crearea hipotermiei.

După introducerea barbituricelor în timpul inducției, presiunea intraoculară scade cu aproximativ 40%. Aceasta face ca utilizarea lor să fie sigură în toate intervențiile oftalmologice. Utilizarea suxametoniului readuce presiunea intraoculară la nivelul inițial sau chiar îl depășește.

Barbituricele reduc rata metabolică bazală, provocând pierderi de căldură prin vasodilatație. O scădere a temperaturii corporale și o perturbare a termoreglării pot fi însoțite de frisoane postoperatorii.

Efectele barbituricelor asupra sistemului respirator

Efectele medicamentelor depind de doză, viteza de administrare și calitatea premedicației. Ca și alte anestezice, barbituricele determină o scădere a sensibilității centrului respirator la stimulentele naturale ale activității sale - CO2 și O2. Ca urmare a acestei depresii centrale, profunzimea și frecvența respirației (FR) scad până la apnee. Normalizarea parametrilor de ventilație are loc mai rapid decât restabilirea reacției centrului respirator la hipercapnie și hipoxemie. Tusea, sughițul și miocloniile complică ventilația pulmonară.

Efectul vagotonic pronunțat al barbituricelor poate fi în unele cazuri cauza hipersecreției de mucus. Laringospasmul și bronhospasmul sunt posibile. Aceste complicații apar de obicei la instalarea unei căi respiratorii (tub de intubație, mască laringiană) pe fondul anesteziei superficiale. Trebuie menționat că la inducția cu barbiturice, reflexele laringiene sunt suprimate într-o măsură mai mică decât după introducerea unor doze echivalente de propofol. Barbituricele suprimă mecanismul de protecție al clearance-ului mucociliar al arborelui traheobronșic (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Efecte asupra tractului gastrointestinal, ficatului și rinichilor

Inducerea anesteziei cu barbiturice nu afectează semnificativ ficatul și tractul gastrointestinal la pacienții sănătoși. Barbituricele, crescând activitatea nervului vag, cresc secreția de salivă și mucus în tractul gastrointestinal. Hexobarbitalul suprimă activitatea motorie intestinală. Când este utilizat pe stomacul gol, greața și vărsăturile sunt rare.

Prin scăderea tensiunii arteriale sistemice, barbituricele pot reduce fluxul sanguin renal, filtrarea glomerulară și secreția tubulară. Terapia perfuzabilă adecvată și corectarea hipotensiunii arteriale previn efectele clinic semnificative ale barbituricelor asupra rinichilor.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Efect asupra răspunsului endocrin

Tiopentalul de sodiu reduce concentrațiile plasmatice de cortizol. Cu toate acestea, spre deosebire de etomidat, acesta nu previne stimularea corticosuprarenală ca urmare a stresului chirurgical. Pacienții cu mixedem prezintă o sensibilitate crescută la tiopentalul de sodiu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Efect asupra transmiterii neuromusculare

Barbituricele nu afectează joncțiunea neuromusculară și nu provoacă relaxare musculară. În doze mari, acestea reduc sensibilitatea membranei postsinaptice a sinapsei neuromusculare la acțiunea acetilcolinei și reduc tonusul mușchilor scheletici.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Toleranţă

Barbituricele pot induce enzime microsomale hepatice implicate în propriul metabolism. O astfel de autoinducție este un posibil mecanism pentru dezvoltarea toleranței la acestea. Cu toate acestea, toleranța acută la barbiturice este mai rapidă decât inducerea enzimatică. Toleranța exprimată la gradul maxim duce la o creștere de șase ori a nevoii de medicamente. Toleranța la efectul sedativ al barbituricelor se dezvoltă mai rapid și este mai pronunțată decât la efectul anticonvulsivant.

Toleranța încrucișată la medicamentele sedative-hipnotice nu poate fi exclusă. Acest lucru trebuie luat în considerare în legătură cu abuzul urban cunoscut al acestor droguri și cu prevalența politoxicomaniei.

Farmacocinetică

Fiind acizi slabi, barbituricele sunt absorbite foarte rapid în stomac și intestinul subțire. Sărurile de sodiu sunt absorbite mai repede decât acizii liberi, cum ar fi barbitalul și fenobarbitalul.

Barbamilul, hexobarbitalul, metohexitalul și tiopentalul sodic pot fi administrate intramuscular. Barbitalul poate fi administrat și rectal sub formă de clismă (de preferință la copii). Metohexitalul, tiopentalul sodic și hexobarbitalul pot fi administrate și rectal sub formă de soluție 5%; debutul acțiunii este mai lent.

Principala cale de administrare a barbituricelor este intravenoasă. Viteza și caracterul complet al penetrării medicamentului prin bariera hematoencefalică (BHE) sunt determinate de caracteristicile lor fizico-chimice. Medicamentele cu o dimensiune mai mică a moleculelor, o solubilitate lipidică mai mare și un grad mai mic de legare la proteinele plasmatice au o capacitate de penetrare mai mare.

Solubilitatea lipidică a barbituricelor este determinată aproape în întregime de solubilitatea lipidică a porțiunii neionizate (nedisociate) a medicamentului. Gradul de disociere depinde de capacitatea lor de a forma ioni într-un mediu apos și de pH-ul acestui mediu. Barbituricele sunt acizi slabi cu o constantă de disociere (pKa) puțin mai mare de 7. Aceasta înseamnă că la valori fiziologice ale pH-ului sanguin, aproximativ jumătate din medicament se află într-o stare neionizată. În acidoză, capacitatea acizilor slabi de a se disocia scade, ceea ce înseamnă că crește forma neionizată a medicamentului, adică forma în care medicamentul este capabil să pătrundă în BHE și să exercite un efect anestezic. Cu toate acestea, nu tot medicamentul neionizat pătrunde în SNC. O anumită porțiune din acesta se leagă de proteinele plasmatice; acest complex, datorită dimensiunilor sale mari, își pierde capacitatea de a trece prin barierele tisulare. Astfel, o scădere a disocierii și o creștere simultană a legării de proteinele plasmatice sunt procese care se contracarează.

Datorită prezenței unui atom de sulf, tiobarbituricele se leagă mai puternic de proteine decât oxibarbituricele. Afecțiunile care duc la scăderea legării medicamentelor de proteine (ciroza hepatică, uremia, la nou-născuți) pot provoca o sensibilitate crescută la barbiturice.

Distribuția barbituricelor este determinată de solubilitatea lor în grăsimi și de fluxul sanguin în țesuturi. Tiobarbituricele și metohexitalul sunt ușor solubile în grăsimi, astfel încât efectul lor asupra sistemului nervos central începe foarte rapid - aproximativ într-un ciclu de circulație antebraț-creier. Într-o perioadă scurtă de timp, concentrația medicamentelor în sânge și creier este echilibrată, după care are loc o redistribuire intensivă ulterioară a acestora către alte țesuturi (Vdss - volumul de distribuție în starea de echilibru), ceea ce determină o scădere a concentrației medicamentelor în sistemul nervos central și o încetare rapidă a efectului după un singur bolus. Datorită faptului că în cazul hipovolemiei, aportul de sânge către creier este redus nu la fel de mult ca la nivelul mușchilor și țesutului adipos, concentrația barbituricelor în camera centrală (plasmă sanguină, creier) crește, ceea ce determină un grad mai mare de depresie cerebrală și cardiovasculară.

Tiopentalul sodic și alte barbiturice se acumulează bine în țesutul adipos, dar acest proces se dezvoltă lent din cauza perfuziei deficitare a țesutului adipos. În cazul administrării repetate sau a perfuziilor prelungite, țesuturile musculare și adipoase sunt în mare măsură saturate cu medicamentul, iar revenirea lor în sânge este întârziată. Sfârșitul efectului medicamentului devine dependent de procesul lent de absorbție a medicamentului de către țesutul adipos și de eliminarea acestuia. Aceasta duce la o creștere semnificativă a timpului de înjumătățire plasmatică, adică a timpului necesar pentru reducerea la jumătate a concentrației plasmatice a medicamentului. Prezența depozitelor mari de grăsime ajută la prelungirea efectului barbituricelor.

Întrucât barbituricele sunt acizi slabi, acidoza va crește fracția lor neionizată, care este mai solubilă în lipide decât fracția ionizată și, prin urmare, pătrunde mai rapid în bariera hematoencefalică. Astfel, acidoza crește, iar alcaloza scade, efectul barbituricelor. Cu toate acestea, modificările respiratorii ale pH-ului sanguin, spre deosebire de modificările metabolice, nu sunt însoțite de modificări atât de semnificative ale gradului de ionizare și ale capacității medicamentelor de a pătrunde în bariera hematoencefalică.

Oxibarbituricele sunt metabolizate doar în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor, în timp ce tiobarbituricele sunt metabolizate într-o oarecare măsură în afara ficatului (probabil în rinichi și SNC). Barbituricele suferă oxidarea lanțurilor laterale la al 5-lea atom de carbon. Alcoolii, acizii și cetonele rezultate sunt de obicei inactive. Oxidarea are loc mult mai lent decât redistribuirea tisulară.

Prin oxidarea lanțului lateral la C5, desulfurarea poziției C2 și deschiderea hidrolitică a ciclului barbituric, tiopentalul de sodiu este metabolizat în hidroxitiopental și derivați instabili ai acidului carboxilic. La doze mari, poate avea loc desulfurarea pentru a forma pentobarbital. Rata de metabolizare a tiopentalului de sodiu după o singură administrare este de 12-16% pe oră.

Metohexitalul este metabolizat prin demetilare și oxidare. Se degradează mai rapid decât tiopentalul de sodiu datorită solubilității sale lipidice mai mici și disponibilității mai mari pentru metabolism. Oxidarea lanțului lateral produce hidrometohexital inactiv. Legarea de proteine a ambelor medicamente este destul de semnificativă, dar clearance-ul tiopentalului de sodiu este mai mic datorită unui grad mai mic de extracție hepatică. Deoarece T1/2p este direct proporțional cu volumul de distribuție și invers proporțional cu clearance-ul, diferența de T1/2(3 între tiopentalul sodic și metohexital este asociată cu rata de eliminare a acestora. În ciuda diferenței de clearance de trei ori mai mari, principalul factor în încetarea efectului dozei de inducție a fiecăruia dintre medicamente este procesul de redistribuire. Mai puțin de 10% din aceste barbiturice rămân în creier la 30 de minute după administrare. Aproximativ 15 minute mai târziu, concentrațiile lor în mușchi sunt echilibrate, iar după 30 de minute, conținutul lor în țesutul adipos continuă să crească, atingând un maxim după 2,5 ore. Recuperarea completă a funcțiilor psihomotorii este determinată de rata metabolică și are loc mai rapid după administrarea de metohexital decât a tiopentalului sodic. În plus, clearance-ul hepatic al metohexitalului, comparativ cu tiopentalul sodic, depinde mai mult de fluxul sanguin sistemic și hepatic. Farmacocinetica hexobarbitalului este apropiată de cea a tiopentalului sodic.

Clearance-ul hepatic al barbituricelor poate fi afectat de disfuncția hepatică cauzată de boli sau vârstă, de inhibarea activității enzimelor microsomale, dar nu și de fluxul sanguin hepatic. Inducerea enzimelor microsomale de către factori externi, cum ar fi fumătorii și locuitorii orașului, poate duce la creșterea necesarului de barbiturice.

Barbituricele (cu excepția fenobarbitalului) se excretă neschimbate în cantități mici (nu mai mult de 1%). Glucuronidele hidrosolubile ale metaboliților sunt excretate în principal prin rinichi, prin filtrare glomerulară. Astfel, disfuncția renală nu afectează semnificativ eliminarea barbituricelor. În ciuda faptului că volumul de distribuție nu se modifică odată cu vârsta, la vârstnici și persoanele în vârstă, rata de tranziție a tiopentalului sodic din sectorul central în cel periferic este mai lentă (cu aproximativ 30%) în comparație cu adulții mai tineri. Această încetinire a clearance-ului intersectorial creează o concentrație mai mare a medicamentului în plasmă și creier, oferind un efect anestezic mai pronunțat la persoanele în vârstă.

Concentrația plasmatică de barbituric necesară pentru a induce inconștiența nu se modifică odată cu vârsta. La copii, legarea de proteine și volumul de distribuție al tiopentalului sodic nu diferă de cele de la adulți, dar T1/2 este mai scurt datorită clearance-ului hepatic mai rapid. Prin urmare, recuperarea conștienței la sugari și copii are loc mai rapid. În timpul sarcinii, T1/2 crește datorită unei legări mai bune de proteine. T1/2 este prelungit la pacienții obezi datorită unei distribuții mai mari în depozitele de grăsime în exces.

Contraindicații

Barbituricele sunt contraindicate în cazurile de intoleranță individuală, boli organice hepatice și renale însoțite de insuficiență severă și porfirie familială (inclusiv porfirie latentă). Nu pot fi utilizate în cazuri de șoc, colaps sau insuficiență circulatorie severă.

[ 28 ], [ 29 ]

Dependența de barbiturice și sindromul de sevraj

Utilizarea pe termen lung a oricăror medicamente sedative-hipnotice poate provoca dependență fizică. Severitatea sindromului va depinde de doza utilizată și de rata de eliminare a medicamentului specific.

Dependența fizică de barbiturice este strâns legată de toleranța la acestea.

Sindromul de sevraj la barbiturice seamănă cu sevrajul alcoolic (anxietate, tremor, spasme musculare, greață, vărsături etc.). În acest caz, convulsiile sunt o manifestare destul de tardivă. Simptomele de sevraj pot fi ameliorate prin prescrierea unui barbituric cu acțiune scurtă, clonidină, propranolol. Severitatea sindromului de sevraj depinde de viteza de eliminare. Astfel, barbituricele cu eliminare lentă vor avea un tablou clinic al sindromului de sevraj mai întârziat și mai ușor. Cu toate acestea, întreruperea bruscă chiar și a unor doze mici de fenobarbital în tratamentul epilepsiei poate duce la convulsii majore.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tolerabilitate și efecte secundare

Barbituricele sunt în general bine tolerate. Apariția efectelor secundare și a toxicității barbituricelor este asociată în principal cu supradozajul acestora și cu administrarea de soluții concentrate. Cele mai frecvente efecte secundare ale barbituricelor sunt deprimarea dependentă de doză a circulației sanguine și a respirației, precum și excitația inițială a sistemului nervos central în timpul inducției - un efect paradoxal. Mai puțin frecvente sunt durerea la administrare și reacțiile anafilactice.

Efectul paradoxal al barbituricelor se dezvoltă atunci când efectele inhibitorii ale sistemului nervos central sunt suprimate și se manifestă printr-o excitație ușoară sub formă de hipertonicitate musculară, tremor sau spasme musculare, precum și tuse și sughiț. Severitatea acestor simptome este mai mare cu metohexital decât cu tiopental sodic, mai ales dacă doza primului depășește 1,5 mg/kg. Excitația este eliminată prin adâncirea anesteziei. În plus, efectele excitatorii sunt reduse la minimum prin administrarea preliminară de atropină sau opioide și sunt amplificate după premedicația cu scopolamină sau fenotiazine.

Supradozajul cu barbiturice se manifestă prin creșterea simptomelor de depresie a stării de conștiență până la comă și este însoțit de deprimarea circulației sanguine și a respirației. Barbituricele nu au antagoniști farmacologici specifici pentru tratamentul supradozajului. Naloxona și analogii săi nu le elimină efectele. Medicamentele analeptice (bemegridă, etimizol) au fost utilizate ca antidot la barbiturice, dar ulterior s-a stabilit că probabilitatea efectelor nedorite pe care le provoacă depășește utilitatea lor. În special, pe lângă efectul de „trezire” și stimularea centrului respirator, bemegrida stimulează centrul vasomotor și are activitate convulsivă. Etimizolul stimulează hemodinamica într-o măsură mai mică, nu are activitate convulsivă, dar este lipsit de activitate de „trezire” și chiar sporește efectul anestezicelor.

Reacțiile alergice la oxibarbiturice sunt rare și pot include mâncărime și o erupție urticariană tranzitorie la nivelul părții superioare a pieptului, gâtului și feței. După inducția cu tiobarbiturice, reacțiile alergice sunt mai frecvente și includ urticarie, edem facial, bronhospasm și șoc. Pe lângă reacțiile anafilactice, apar și reacții anafilactoide, deși mai rar. Spre deosebire de oxibarbiturice, tiopentalul de sodiu și în special tiamilalul determină o eliberare dependentă de doză de histamină (până la 20%), dar aceasta are rareori semnificație clinică. În majoritatea cazurilor, pacienții au antecedente de alergii.

Reacțiile alergice severe la barbiturice sunt rare (1 din 30.000 de pacienți), dar sunt asociate cu o mortalitate ridicată. Prin urmare, tratamentul trebuie să fie viguros și să includă epinefrină (1 ml la o diluție de 1:10.000), perfuzie de fluide și teofilină pentru ameliorarea bronhospasmului.

Interesant este că aproximativ o treime dintre pacienții adulți de ambele sexe (în special cei mai tineri) raportează un miros și un gust asemănător cu cel al cepei sau usturoiului la injectarea cu tiopental sodic. Barbituricele sunt în general nedureroase atunci când sunt injectate în venele mari ale antebrațului. Cu toate acestea, atunci când sunt injectate în venele mici de pe dosul mâinii sau încheietura mâinii, incidența durerii cu metohexital este de aproximativ două ori mai mare decât cea cu tiopental sodic. Riscul de tromboză venoasă este mai mare în cazul soluțiilor concentrate.

De extremă importanță este problema injectării intraarteriale sau subcutanate accidentale de barbiturice. Dacă se injectează intraarterial sau subcutanat o soluție 1% de oxibarbiturice, se poate observa un disconfort local moderat, fără consecințe nedorite. Cu toate acestea, dacă se injectează extravazaral soluții mai concentrate sau tiobarbiturice, pot apărea durere, umflare și roșeață a țesuturilor la locul injectării și necroză extinsă. Severitatea acestor simptome depinde de concentrație și de cantitatea totală de medicament injectat. Injectarea intraarterială eronată a soluțiilor concentrate de tiobarbiturice provoacă spasm arterial intens. Acesta este însoțit imediat de o durere intensă, ca arsura, de la locul injectării până la degete, care poate persista ore întregi, precum și de palire. Sub anestezie, se pot observa cianoză pătată și înnegrirea membrului. Ulterior se pot observa hiperestezie, umflare și mobilitate limitată. Manifestările de mai sus caracterizează endarterita chimică cu leziuni în profunzime de la endoteliu până la stratul muscular.

În cele mai severe cazuri, se dezvoltă tromboză, gangrenă a membrelor și leziuni ale nervilor. Pentru a opri spasmul vascular și a dilua barbituricul, se injectează în arteră papaverină (40-80 mg în 10-20 ml soluție fiziologică) sau 5-10 ml soluție de lidocaină 1%. Blocarea simpatică (a ganglionului stelat sau a plexului brahial) poate, de asemenea, reduce spasmul. Prezența unui puls periferic nu exclude dezvoltarea trombozei. Administrarea intraarterială de heparină și corticosteroizi corticosteroidieni (GCS), urmată de administrarea lor sistemică, poate ajuta la prevenirea trombozei.

În cazul administrării prelungite, barbituricele stimulează o creștere a nivelului enzimelor microsomale hepatice. Acest lucru este evident la prescrierea dozelor de întreținere și este cel mai pronunțat la utilizarea fenobarbitalului. Enzimele mitocondriale sunt, de asemenea, stimulate. Ca urmare a activării 5-aminolevulinat sintetazei, formarea porfirinei și a hemului este accelerată, ceea ce poate exacerba cursul porfiriei intermitente sau familiale.

Barbituricele, în special în doze mari, inhibă funcția neutrofilelor (chemotaxie, fagocitoză etc.). Aceasta duce la o slăbire a imunității celulare nespecifice și a mecanismului antibacterian de protecție.

Nu există date privind efectele carcinogene sau mutagene ale barbituricelor. Nu au fost stabilite efecte adverse asupra funcției reproductive.

Interacţiune

Gradul de depresie a SNC la utilizarea barbituricelor crește odată cu utilizarea combinată a altor deprimante, cum ar fi etanolul, antihistaminicele, inhibitorii MAO, izoniazida etc. Administrarea concomitentă cu teofilină reduce intensitatea și durata efectului tiopentalului de sodiu.

Dimpotrivă, în cazul utilizării prelungite, barbituricele provoacă inducerea enzimelor microsomale hepatice și afectează cinetica medicamentelor metabolizate cu participarea sistemului citocrom P450. Astfel, acestea accelerează metabolismul halotanului, anticoagulantelor orale, fenitoinei, digoxinei, medicamentelor care conțin propilen glicol, corticosteroizilor, vitaminei K, acizilor biliari, dar încetinesc biotransformarea antidepresivelor triciclice.

Combinații favorabile

Barbituricele sunt utilizate în general pentru a induce anestezia. Orice alte anestezice intravenoase și/sau inhalatorii pot fi utilizate pentru a menține anestezia. Barbituricele, atunci când sunt utilizate împreună cu BD sau opioide, oferă o reducere reciprocă a nevoii de fiecare medicament în parte. De asemenea, se combină bine cu relaxantele musculare.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Combinații care necesită o atenție specială

Utilizarea combinată a altor anestezice și opioide cu barbiturice pentru inducție crește gradul de depresie circulatorie și probabilitatea apneei. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții slăbiți, epuizați, la pacienții vârstnici, cu hipovolemie și boli cardiovasculare concomitente. Efectele hemodinamice ale barbituricelor sunt semnificativ amplificate de acțiunea propranololului. Medicamentele de radiocontrast și sulfonamidele, care deplasează barbituricele din legătura lor cu proteinele plasmatice, cresc proporția fracției libere de medicamente, sporindu-le efectele.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Combinații nedorite

Utilizarea combinată a barbituricelor cu medicamente care au un efect similar asupra hemodinamicii (de exemplu, propofol) este inadecvată. Tiopentalul de sodiu nu trebuie amestecat cu soluții acide ale altor medicamente, deoarece acest lucru poate duce la precipitare (de exemplu, cu suxametoniu, atropină, ketamină, ioduri).

Precauții

Ca toate celelalte anestezice, barbituricele nu trebuie utilizate de către persoane neantrenate și fără capacitatea de a oferi suport ventilațional și de a gestiona modificările cardiovasculare. Atunci când se lucrează cu barbiturice, trebuie luați în considerare următorii factori:

• vârsta pacienților. Pacienții vârstnici și senili sunt mai sensibili la barbiturice datorită redistribuirii intersectoriale mai lente. În plus, reacțiile excitatorii paradoxale pe fondul utilizării barbituricelor apar mai frecvent la vârstnici. La copii, recuperarea după doze mari sau repetate de tiopental sodic poate fi mai rapidă decât la adulți. La sugarii cu vârsta sub un an, recuperarea după utilizarea metohexitalului este mai rapidă decât după tiopental sodic;
• durata intervenției. În cazul administrărilor repetate sau al perfuziilor prelungite, trebuie luat în considerare efectul cumulativ al tuturor barbituricelor, inclusiv al metohexitalului;
• Boli cardiovasculare concomitente. Barbituricele trebuie utilizate cu precauție la pacienții la care o creștere a frecvenței cardiace sau o scădere a precarniciei nu este de dorit (de exemplu, în hipovolemie, pericardită constrictivă, tamponadă cardiacă, stenoză valvulară, insuficiență cardiacă congestivă, ischemie miocardică, blocaje, simpaticotonie inițială). La pacienții cu hipertensiune arterială, hipotensiunea arterială este mai pronunțată decât la pacienții normotensivi, indiferent de terapia de bază. Cu un baroreflex redus pe fondul administrării de beta-blocante sau medicamente antihipertensive cu acțiune centrală, efectul va fi mai pronunțat. Reducerea vitezei de administrare a dozei de inducție nu optimizează situația. Hexobarbitalul stimulează nervul vag, prin urmare, atunci când este utilizat, se recomandă administrarea profilactică de M-anticolinergice;
• boli respiratorii concomitente. Tiopentalul sodic și metohexitalul sunt considerate sigure pentru pacienții cu astm bronșic, deși, spre deosebire de ketamină, acestea nu provoacă bronhodilatație. Cu toate acestea, barbituricele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu astm bronșic și boli pulmonare obstructive cronice (BPOC);
• Boli hepatice concomitente. Barbituricele sunt metabolizate în principal în ficat, deci nu sunt recomandate pentru utilizare în cazuri de disfuncție hepatică severă. Tiopentalul de sodiu poate, de asemenea, reduce fluxul sanguin hepatic. Hipoproteinemia pe fondul bolilor hepatice duce la o creștere a proporției fracției nelegate și la o creștere a efectului medicamentului. Prin urmare, la pacienții cu ciroză hepatică, barbituricele trebuie administrate mai lent, în doze reduse cu 25-50%. La pacienții cu insuficiență hepatică, durata efectului poate fi mai lungă;
• boli renale concomitente. Hipoalbuminemia pe fondul uremiei este cauza unei legări mai scăzute de proteine și a unei sensibilități mai mari la medicamente. Bolile renale concomitente afectează eliminarea hexametoniului;
• Ameliorarea durerii în timpul travaliului, efect asupra fătului. Tiopentalul de sodiu nu modifică tonusul uterului gestant. Barbituricele penetrează bariera placentară, iar efectul lor asupra fătului depinde de doza administrată. Într-o doză de inducție de 6 mg/kg în timpul cezarienei, tiopentalul de sodiu nu are un efect nociv asupra fătului. Dar la o doză de 8 mg/kg, activitatea fetală este suprimată. Pătrunderea limitată a barbituricelor în creierul fetal se explică prin distribuția lor rapidă în corpul mamei, circulația placentară, clearance-ul hepatic al fătului, precum și diluarea medicamentelor în sângele fetal. Utilizarea tiopentalului de sodiu este considerată sigură pentru făt dacă este eliminată în decurs de 10 minute de la inducție. T1/2 de tiopental de sodiu la nou-născuți după administrarea mamei în timpul cezarienei variază de la 11 la 43 de ore. Utilizarea tiopentalului de sodiu este însoțită de o depresie mai mică a funcției sistemului nervos central al nou-născuților decât inducerea midazolamului, dar mai mare decât în cazul utilizării ketaminei; Volumul de distribuție al tiopentalului sodic se modifică deja în săptămâna 7-13 a perioadei de gestație și, în ciuda creșterii volumului de sarcină (VS), necesarul de barbiturice la femeile însărcinate scade cu aproximativ 20%. Utilizarea barbituricelor la mamele care alăptează necesită prudență;
• Patologie intracraniană. Barbituricele sunt utilizate pe scară largă în neurochirurgie și neuroanesteziologie datorită efectelor lor benefice asupra MC, CPP, PMOa, ICP și activității anticonvulsive. Metohexitalul nu trebuie utilizat la pacienții cu epilepsie;
• Anestezie ambulatorie. După o singură doză în bolus de metohexital, trezirea are loc mai rapid decât după administrarea de tiopental sodic. În ciuda acestui fapt, recuperarea testelor psihofiziologice și a modelului EEG cu metohexital este mai lentă decât cu tiopental sodic. Acesta este motivul pentru care se recomandă pacienților să se abțină de la conducerea unui vehicul timp de 24 de ore după anestezia generală.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]