Agoniști ai adrenoreceptorilor alfa2

Stimularea centrală a sistemului cardiovascular este mediată de sistemul nervos simpatic prin intermediul receptorilor alfa2 adrenergici și imidazolinici. Receptorii alfa2 adrenergici sunt localizați în multe părți ale creierului, dar cel mai mare număr dintre ei se află în nucleii tractului solitar. Receptorii imidazolinici sunt localizați în principal în partea rostrală ventrolaterală a medulei oblongate, precum și în celulele cromafine ale medulei suprarenale.

Metildopa și guanfacina au un efect stimulator predominant asupra receptorilor a2-adrenergici. Moxonidina și rilmenidina stimulează în principal receptorii imidazolinici. Printre medicamentele antihipertensive din acest grup, doar clonidina are o formă de administrare patenterală și este utilizată în practica anesteziologică atât în perioada preoperatorie, cât și în perioada postoperatorie. Stimulentele alfa2-adrenergice extrem de selective includ agoniștii alfa2-adrenergici străini - dexmedetomidina, care are efect antihipertensiv, dar este utilizată în principal ca sedativ în timpul anesteziei (de mult timp - doar în medicina veterinară, dar nu cu mult timp în urmă a fost introdusă în practica clinică la om).

Agoniștii receptorilor alfa2-adrenergici: locul lor în terapie

Clonidina poate fi utilizată cu succes pentru ameliorarea reacțiilor hipertensive în timpul și după intervențiile chirurgicale, pentru a preveni reacția hiperdinamică a organismului ca răspuns la factorii de stres (intubația, trezirea și extubarea pacientului).

Pentru premedicație, clonidina se administrează oral sau intramuscular. Când clonidina se administrează intravenos, inițial există o creștere pe termen scurt a tensiunii arteriale, urmată de o hipotensiune arterială mai prelungită. Se recomandă administrarea intravenoasă a agoniștilor receptorilor alfa2-adrenergici prin titrare.

Clonidina poate fi utilizată în perioada perioperatorie ca analgezic și sedativ în anestezia generală. În acest caz, răspunsul hemodinamic la intubația traheală este redus. Ca și componentă a anesteziei generale, ajută la stabilizarea hemodinamicii, reduce nevoia de anestezice inhalatorii (cu 25-50%), hipnotice (cu aproximativ 30%) și opioide (cu 40-45%). Administrarea postoperatorie de alfa2-agoniști reduce, de asemenea, nevoia de opioide, prevenind dezvoltarea toleranței la acestea.

Din cauza unui număr de efecte secundare, a controlabilității reduse și a posibilității de a dezvolta hipotensiune arterială severă în timpul inducerii și menținerii anesteziei, clonidina nu a fost utilizată pe scară largă. Cu toate acestea, într-o serie de situații clinice, este utilizată cu ușurință în scopuri de premedicație, precum și pentru potențarea efectelor unor agenți anestezici pentru a reduce dozele acestora în stadiul de menținere a anesteziei, precum și pentru ameliorarea episoadelor dificil de tratat de hipertensiune arterială intraoperatorie. De asemenea, este utilizată în perioada postoperatorie pentru ameliorarea hipertensiunii arteriale postoperatorii.

Clonidina poate fi utilizată pentru ameliorarea frisoanelor în perioada postoperatorie.

Depresia respiratorie este însoțită de mioză și seamănă cu acțiunea opioidelor. Tratamentul intoxicației acute include ventilație suportată, administrarea de atropină sau simpatomimetice pentru controlul bradicardiei și suport volemic. Dacă este necesar, se prescriu dopamină sau dobutamină. Pentru alfa2-agoniști, există un antagonist specific - atipamezolul, a cărui administrare inversează rapid efectele lor sedative și simpatolice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Ca urmare a stimulării receptorilor α2-adrenergici centrali de către medicamentele din acest grup și, în special, clonidina, există o inhibare a centrului vasomotor, o scădere a impulsurilor simpatice din sistemul nervos central și suprimarea activității sistemelor adrenergice din periferie. Efectul rezultat este o scădere a ratei de transcripție a țesutului adipos (TPR) și, într-o măsură mai mică, a volumului vascular (SV), care se manifestă printr-o scădere a tensiunii arteriale. Agoniștii receptorilor α2-adrenergici încetinesc ritmul cardiac și reduc severitatea reflexului baroreceptor, având ca scop compensarea scăderii tensiunii arteriale, ceea ce reprezintă un mecanism suplimentar pentru dezvoltarea bradicardiei. Clonidina reduce formarea și conținutul de renină în plasma sanguină, ceea ce contribuie, de asemenea, la dezvoltarea efectului hipotensiv în cazul utilizării pe termen lung. În ciuda scăderii tensiunii arteriale, nivelul fluxului sanguin renal nu se modifică. În cazul utilizării pe termen lung, clonidina provoacă retenție de sodiu și apă în organism și o creștere a TCP, acesta fiind unul dintre motivele scăderii eficacității sale.

În doze mari, agoniștii receptorilor alfa2-adrenergici activează receptorii α2-adrenergici presinaptici periferici din terminalele neuronilor adrenergici, prin care eliberarea de norepinefrină este reglată prin feedback negativ și astfel provoacă o creștere pe termen scurt a tensiunii arteriale din cauza vasoconstricției. În doze terapeutice, efectul presor al clonidinei nu este detectat, dar în caz de supradozaj se poate dezvolta hipertensiune arterială severă.

Spre deosebire de GHB și fentolamină, clonidina reduce tensiunea arterială fără a provoca o reacție posturală pronunțată. Clonidina provoacă, de asemenea, o scădere a presiunii intraoculare prin reducerea secreției și îmbunătățirea fluxului umorii apoase.

Efectele farmacologice ale agoniștilor alfa2-adrenergici nu se limitează la acțiunea antihipertensivă. Clonidina și dexmedetomidina sunt, de asemenea, utilizate datorită proprietăților lor sedative, anxiolitice și analgezice distincte. Efectul sedativ este asociat cu depresia nucleului adrenergic principal al creierului - locus ceruleus în fosa romboidă a rachiului oblongat. Ca urmare a suprimării mecanismelor adenilat ciclazei și protein kinazei, impulsurile neuronale și eliberarea de neurotransmițători sunt reduse.

Clonidina are un efect sedativ pronunțat și suprimă răspunsul hemodinamic al organismului la stres (de exemplu, răspunsul hiperdinamic la intubație, stadiul traumatic al intervenției chirurgicale, trezirea și extubarea pacientului). Deși prezintă un efect sedativ și potențează acțiunea anestezicelor, clonidina nu afectează semnificativ modelul EEG (ceea ce este foarte important în timpul operațiilor pe arterele brahiocefalice).

Deși activitatea analgezică a clonidinei este insuficientă pentru a obține analgezia perioperatorie, medicamentul este capabil să potențeze acțiunea anestezicelor generale și a narcoticelor, în special atunci când este administrat intratecal. Acest efect pozitiv permite o reducere semnificativă a dozelor de anestezice și narcotice utilizate în timpul anesteziei generale. O caracteristică importantă a clonidinei este capacitatea sa de a reduce manifestările somatovegetative ale sevrajului de opiacee și alcool, ceea ce se datorează probabil și unei scăderi a activității adrenergice centrale.

Clonidina crește durata anesteziei regionale și are, de asemenea, un efect direct asupra receptorilor alfa2 postsinaptici din cornul dorsal al măduvei spinării.

Farmacocinetică

Clonidina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea clonidinei administrată oral este în medie de 75-95%. Concentrația sa maximă în plasmă este atinsă după 3-5 ore. Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 20%. Fiind o substanță lipofilă, penetrează ușor BHE și are un volum de distribuție mare. T1/2 al clonidinei este de 8-12 ore și poate fi prelungit în insuficiența renală, deoarece aproximativ jumătate din medicament este excretat din organism prin rinichi nemodificat.

Contraindicații și avertismente

Clonidina nu trebuie utilizată la pacienții cu hipotensiune arterială, șoc cardiogen, bloc intracardiac, sindrom de sinus bolnav. Când se utilizează medicamentul parenteral, este necesară monitorizarea atentă a tensiunii arteriale, ceea ce va permite diagnosticarea la timp a hipotensiunii arteriale severe și corectarea la timp a complicațiilor dezvoltate.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Tolerabilitate și efecte secundare

Clonidina este în general bine tolerată de pacienți. În timpul utilizării sale, ca în cazul oricăror medicamente antihipertensive, se poate dezvolta hipotensiune arterială excesivă. Unii pacienți dezvoltă bradicardie severă, care poate fi eliminată prin anticolinergice M. Când se prescrie clonidină pentru premedicație, pacienții pot prezenta uscăciune a gurii.

Agoniștii receptorilor alfa2-adrenergici au un efect sedativ pronunțat, iar letargia, considerată un efect secundar în tratamentul hipertensiunii arteriale, este scopul prescrierii medicamentului în timpul premedicației. Dezavantajul clonidinei este controlabilitatea sa slabă, posibilitatea dezvoltării hipotensiune arterială severă după utilizarea sa atât în timpul inducției, cât și în timpul anesteziei, precum și dezvoltarea sindromului de sevraj, care se manifestă clinic prin dezvoltarea hipertensiunii arteriale severe la 8-12 ore de la anularea acesteia. Acest lucru este important de luat în considerare în pregătirea preoperatorie a pacienților care primesc sistematic clonidină. Sindromul de sevraj este rar după o singură utilizare a clonidinei.

Supradozajul cu clonidină poate pune viața în pericol. Intoxicația acută include hipertensiune arterială tranzitorie urmată de hipotensiune arterială, bradicardie, dilatarea complexului QRS, afectarea stării de conștiență și depresie respiratorie.

Interacţiune

Clonidina nu trebuie utilizată în combinație cu antidepresive triciclice, deoarece acestea pot slăbi efectul hipotensiv al clonidinei din cauza proprietăților alfa-blocante ale compușilor triciclici. Slăbirea efectului hipotensiv al clonidinei se observă și sub influența nifedipinei (antagonism în efectul asupra fluxului intracelular al ionilor de calciu).

Neurolepticele pot intensifica efectele sedative și hipotensive ale agoniștilor alfa2-receptori.