Adrenostimulante și adrenomimetice

Toate adrenostimulantele au o similaritate structurală cu adrenalina naturală. Unele dintre ele pot avea proprietăți inotrope pozitive pronunțate (cardiotonice), altele - efect vasoconstrictor sau predominant vasoconstrictor (fenilefrina, norepinefrina, metoxamina și efedrina) și sunt reunite sub denumirea de vasopresoare.

[ 1 ]

Stimulente adrenergice și adrenomimetice: locul lor în terapie

În practica anesteziologiei și terapiei intensive, metoda dominantă de administrare a cardiotonicelor și vasopresoarelor este pe cale intravenoasă. Mai mult, adrenomimeticele pot fi administrate în bolus și utilizate prin perfuzie. În anesteziologia clinică, adrenomimeticele cu acțiune predominant inotropă și cronotropă pozitivă sunt utilizate în principal pentru următoarele sindroame:

• sindrom de CO scăzut cauzat de insuficiență ventriculară stângă sau dreaptă (VS sau VD) (epinefrină, dopamină, dobutamină, izoproterenol);
• sindrom hipotensiv (fenilefrină, norepinefrină, metoxamină);
• bradicardie, cu tulburări de conducere (izoproterenol, epinefrină, dobutamină);
• sindrom bronhospastic (epinefrină, efedrină, izoproterenol);
• reacție anafilactoidă însoțită de tulburări hemodinamice (epinefrină);
• afecțiuni însoțite de diureză scăzută (dopamină, dopexamină, fenoldopam).

Situațiile clinice în care ar trebui utilizate vasopresoare includ:

• scăderea TPS cauzată de supradozajul de vasodilatatoare sau endotoxemie (șoc endotoxic);
• utilizarea inhibitorilor de fosfodiesterază pentru menținerea presiunii de perfuzie necesare;
• tratamentul insuficienței ventriculare drepte asociate cu hipotensiune arterială;
• șoc anafilactic;
• șunt intracardiac dreapta-stânga;
• corecția de urgență a hemodinamicii pe fondul hipovolemiei;
• menținerea presiunii de perfuzie necesare în tratamentul pacienților cu disfuncție miocardică refractară la terapia inotropă și volemică.

Există numeroase protocoale care reglementează utilizarea cardiotonicelor sau vasopresoarelor într-o anumită situație clinică.

Cele mai frecvente indicații pentru utilizarea medicamentelor din această clasă sunt enumerate mai sus, dar trebuie subliniat faptul că fiecare medicament are propriile indicații individuale. Astfel, epinefrina este medicamentul de elecție în caz de stop cardiac acut - în acest caz, pe lângă perfuzia intravenoasă, medicamentul se administrează intracardiac. Epinefrina este de neînlocuit în șocul anafilactic, edemul alergic al laringelui, ameliorarea atacurilor acute de astm bronșic, reacțiile alergice care se dezvoltă la administrarea de medicamente. Cu toate acestea, principala indicație pentru utilizarea sa este insuficiența cardiacă acută. Agoniștii adrenergici acționează asupra tuturor receptorilor adrenergici în grade diferite. Epinefrina este adesea utilizată după intervențiile chirurgicale cardiace cu BCP pentru a corecta disfuncția miocardică cauzată de reperfuzie și sindromul post-ischemic. Agoniștii adrenergici sunt recomandabili pentru utilizare în cazurile de sindrom de debit cardiac scăzut pe fondul rezistenței pulmonare scăzute. Epinefrina este medicamentul de elecție în tratamentul insuficienței ventriculare stângi (VS) severe. Trebuie subliniat faptul că în aceste cazuri este necesar să se utilizeze doze care uneori depășesc de câteva ori 100 ng/kg/min. Într-o astfel de situație clinică, pentru a reduce efectul vasopresor excesiv al epinefrinei, aceasta trebuie combinată cu vasodilatatoare (de exemplu, nitroglicerină 25-100 ng/kg/min). La o doză de 10-40 ng/kg/min, epinefrina oferă același efect hemodinamic ca și dopamina la o doză de 2,5-5 mcg/kg/min, dar provoacă mai puțină tahicardie. Pentru a evita aritmia, tahicardia și ischemia miocardică - efecte care se dezvoltă la utilizarea dozelor mari, epinefrina poate fi combinată cu beta-blocante (de exemplu, esmolol la o doză de 20-50 mg).

Dopamina este medicamentul de elecție atunci când este necesară o combinație de acțiune inotropă și vasoconstrictoare. Unul dintre efectele secundare negative semnificative ale dopaminei la utilizarea în doze mari de medicament este tahicardia, tahiaritmia și creșterea necesarului de oxigen miocardic. Dopamina este adesea utilizată în combinație cu vasodilatatoare (nitroprusid de sodiu sau nitroglicerină), în special atunci când se utilizează medicamentul în doze mari. Dopamina este medicamentul de elecție atunci când există o combinație de insuficiență ventriculară stângă (VS) și diureză scăzută.

Dobutamina este utilizată în monoterapie sau în combinație cu nitroglicerină în hipertensiunea pulmonară, deoarece la o doză de până la 5 mcg/kg/min dobutamina reduce rezistența vasculară pulmonară. Această proprietate a dobutaminei este utilizată pentru a reduce postsarcina ventriculară dreaptă în tratamentul insuficienței ventriculare drepte.

Izoproterenolul este medicamentul de elecție în tratamentul disfuncției miocardice asociate cu bradicardie și rezistență vasculară crescută. În plus, acest medicament ar trebui utilizat în tratamentul sindromului de CO scăzut la pacienții cu boli pulmonare obstructive, în special la pacienții cu astm bronșic. O calitate negativă a izoproterenolului este capacitatea sa de a reduce fluxul sanguin coronarian, astfel încât utilizarea medicamentului trebuie limitată la pacienții cu boală coronariană. Izoproterenolul este utilizat în hipertensiunea pulmonară, deoarece este unul dintre puținii agenți care provoacă vasodilatație a vaselor din cercul mic de circulație sanguină. În acest sens, este utilizat pe scară largă în tratamentul insuficienței ventriculare de dreapta cauzată de hipertensiunea pulmonară. Izoproterenolul crește automatismul și conductivitatea mușchiului cardiac, datorită căruia este utilizat în bradiaritmii, slăbiciune a nodului sinusal și blocuri atrioventriculare. Prezența efectelor cronotrope și batmotrope pozitive ale izoproterenolului, în combinație cu capacitatea de a dilata vasele circulației pulmonare, l-a făcut medicamentul de elecție pentru restabilirea ritmului și crearea celor mai favorabile condiții pentru funcționarea ventriculului drept după transplantul de inimă.

Comparativ cu dopamina și dobutamina, dopexamina are proprietăți inotrope mai puțin pronunțate. Dimpotrivă, dopexamina are proprietăți diuretice mai pronunțate, așa că este adesea utilizată pentru stimularea diurezei în șocul septic. În plus, în această situație, dopexamina este utilizată și pentru reducerea endotoxemiei.

Fenilefrina este vasopresorul cel mai frecvent utilizat. Se utilizează în colaps și hipotensiune arterială asociate cu scăderea tonusului vascular. În plus, în combinație cu cardiotonice, se utilizează în tratamentul sindromului de CO scăzut pentru a asigura presiunea de perfuzie necesară. În același scop, se utilizează în cazurile de șoc anafilactic în combinație cu epinefrină și încărcare volumică. Se caracterizează printr-un debut rapid al acțiunii (1-2 min), durata de acțiune după administrarea în bolus este de 5 min, terapia se inițiază de obicei cu o doză de 50-100 mcg, apoi se trece la o perfuzie cu medicamentul la o doză de 0,1-0,5 mcg/kg/min. În șocul anafilactic și septic, dozele de fenilefrină pentru corectarea insuficienței vasculare pot ajunge la 1,5-3 mcg/kg/min.

Pe lângă situațiile asociate cu hipotensiune arterială în sine, norepinefrina este prescrisă pacienților cu disfuncție miocardică refractară la terapia inotropă și volemică pentru a menține presiunea de perfuzie necesară. Norepinefrina este utilizată pe scară largă pentru menținerea tensiunii arteriale atunci când se utilizează inhibitori de fosfodiesterază pentru a corecta disfuncția miocardică cauzată de insuficiența ventriculului dextrin (VD). În plus, agoniștii adrenergici sunt utilizați în reacțiile anafilactoide, când există o scădere bruscă a rezistenței sistemice. Dintre toți vasopresorii, norepinefrina începe să acționeze cel mai rapid - efectul este observat după 30 de secunde, durata de acțiune după administrarea în bolus este de 2 minute, terapia fiind de obicei începută cu o perfuzie a medicamentului la o doză de 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrina poate fi utilizată în situații clinice în care există o scădere a rezistenței sistemice la pacienții cu boli pulmonare obstructive, deoarece, prin stimularea receptorilor beta2, efedrina provoacă bronhodilatație. În plus, în practica anesteziologică, efedrina este utilizată pentru creșterea tensiunii arteriale, în special în timpul anesteziei spinale. Efedrina a găsit o largă aplicare în miastenie, narcolepsie, intoxicații medicamentoase și somnifere. Efectul medicamentului se observă după 1 minut și durează de la 5 la 10 minute după administrarea în bolus. Terapia începe de obicei cu o doză de 2,5-5 mg.

Metoxamina se utilizează în situațiile în care este necesară eliminarea rapidă a hipotensiunii arteriale, deoarece este un vasoconstrictor extrem de puternic. Se caracterizează printr-un debut rapid al acțiunii (1-2 minute), durata acțiunii după administrarea în bolus este de 5-8 minute, terapia fiind de obicei începută cu o doză de 0,2-0,5 mg.

Hiperstimularea receptorilor alfa vasculari poate duce la hipertensiune arterială acută, care poate duce la accident vascular cerebral hemoragic. Combinația dintre tahicardie și hipertensiune arterială este deosebit de periculoasă, deoarece pot provoca atacuri de angină pectorală la pacienții cu boală coronariană și dispnee și edem pulmonar la pacienții cu rezerve funcționale reduse ale miocardului.

Prin stimularea receptorilor alfa, agoniștii adrenergici cresc presiunea intraoculară, deci nu pot fi utilizați pentru glaucom.

Utilizarea unor doze mari de medicamente stimulatoare alfa1 pe o perioadă lungă de timp, precum și a unor doze mici din aceste medicamente la pacienții cu boli vasculare periferice, poate provoca vasoconstricție și tulburări circulatorii periferice. Prima manifestare a vasoconstricției excesive poate fi piloerecția („pielea de găină”).

În cazul utilizării agenților adrenergici, stimularea receptorilor beta2 inhibă eliberarea de insulină din celulele pancreatice, ceea ce poate duce la hiperglicemie. Stimularea receptorilor alfa poate fi însoțită de o creștere a tonusului sfincterului vezicii urinare și retenție urinară.

Administrarea extravasculară a agenților adrenergici poate duce la necroză și descuamare a pielii.

[ 2 ], [ 3 ]

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Mecanismul de acțiune al majorității efectelor farmacologice ale medicamentelor din acest grup se bazează, așa cum sugerează și numele, pe stimularea diferiților receptori adrenergici. Efectul inotrop pozitiv al acestor medicamente se datorează efectului asupra receptorilor beta-adrenergici ai inimii, vasoconstricția este rezultatul stimulării receptorilor alfa1-adrenergici ai vaselor, iar vasodilatația se datorează activării atât a receptorilor alfa2, cât și a celor beta2-adrenergici. Unii stimulenți adrenergici din acest grup (dopamina și dopexamina) stimulează, pe lângă receptorii adrenergici, și receptorii dopaminei, ceea ce duce la vasodilatație suplimentară și la o ușoară creștere a contractilității cardiace. Noul medicament fenoldopam este un stimulent selectiv al receptorilor DA1. Are un efect selectiv puternic asupra vaselor renale, provocând o creștere a PC. Fenoldopam are un efect inotrop pozitiv foarte slab în combinație cu vasodilatația.

Adrenomimeticele au un efect pronunțat asupra mușchilor netezi ai organelor interne. Prin stimularea beta2-adrenergicilor bronhici, acestea relaxează mușchii netezi ai bronhiilor și elimină bronhospasmul. Tonusul și motilitatea tractului gastrointestinal și a uterului scad sub influența adrenomimeticelor (datorită excitației alfa- și beta-adrenergicilor), sfincterele fiind tonifiate (stimularea alfa-adrenergicilor). Adrenomimeticele au un efect benefic asupra tractului uterin inferior (LUT), în special pe fondul oboselii musculare, care este asociată cu o creștere a eliberării de acetilcoenzimă (ACh) din terminațiile presinaptice, precum și cu efectul direct al adrenomimeticelor asupra mușchiului.

Adrenomimeticele au un efect semnificativ asupra metabolismului. Adrenomimeticele stimulează glicogenoliza (apare hiperglicemie, crește conținutul de acid lactic și ioni de potasiu din sânge) și lipoliza (o creștere a conținutului de acizi grași liberi din plasma sanguină). Efectul glicogenolitic al adrenomimeticelor este aparent asociat cu un efect stimulator asupra receptorilor beta2 din celulele musculare, ficat și activarea enzimei membranare adenilat ciclază. Aceasta din urmă duce la acumularea de cAMP, care catalizează conversia glicogenului în glucoză-1-fosfat. Această proprietate a adrenomimeticelor, în special a epinefrinei, este utilizată în tratamentul comei hipoglicemice sau al supradozajului cu insulină.

Când adrenomimeticele afectează sistemul nervos central, predomină efectele excitatorii - pot apărea anxietate, tremor, stimularea centrului vărsăturilor etc. În general, adrenomimeticele stimulează metabolismul, crescând consumul de oxigen.

Severitatea efectelor stimulentelor adrenergice este determinată de următorii factori:

• concentrația medicamentelor în plasmă;
• sensibilitatea receptorului și capacitatea acestuia de a se lega de agonist;
• condiții pentru transportul ionilor de calciu în celulă.

Afinitatea unui anumit medicament față de un anumit tip de receptor este deosebit de importantă. Acesta din urmă determină în cele din urmă acțiunea medicamentului.

Severitatea și natura efectelor multor stimulente adrenergice depind în mare măsură de doza utilizată, deoarece sensibilitatea receptorilor adrenergici la diferite medicamente nu este aceeași.

De exemplu, în doze mici (30-60 ng/kg/min) epinefrina acționează în principal asupra receptorilor beta, în doze mari (90 ng/kg/min și mai mari) predomină stimularea alfa. Într-o doză de 10-40 ng/kg/min, epinefrina oferă același efect hemodinamic ca și dopamina într-o doză de 2,5-5 mcg/kg/min, provocând în același timp o tahicardie mai mică. În doze mari (60-240 ng/kg/min) adrenomimeticele pot provoca aritmie, tahicardie, creșterea necesarului miocardic de oxigen și, ca o consecință, ischemie miocardică.

Dopamina, la fel ca epinefrina, este un cardiotonic. Trebuie menționat că dopamina este de aproximativ 2 ori mai puțin puternică decât epinefrina în efectul său asupra receptorilor alfa, dar efectele lor sunt comparabile în ceea ce privește efectele inotrope. În doze mici (2,5 μg/kg/min), dopamina stimulează în principal receptorii dopaminergici, iar într-o doză de 5 μg/kg/min, activează receptorii beta1 și alfa, predominând efectele sale inotrope pozitive. Într-o doză de 7,5 μg/kg/min și mai mare, predomină stimularea alfa, însoțită de vasoconstricție. În doze mari (mai mult de 10-5 μg/kg/min), dopamina provoacă o tahicardie destul de pronunțată, ceea ce limitează utilizarea sa, în special la pacienții cu boli coronariene. S-a stabilit că dopamina provoacă o tahicardie mai pronunțată în comparație cu epinefrina în doze care duc la același efect inotrop.

Dobutamina, spre deosebire de epinefrină și idopamină, este un inodilatator. La o doză de până la 5 mcg/kg/min, are în principal un efect inotrop și vasodilatator, stimulând receptorii beta1 și beta2-adrenergici și neavând practic niciun efect asupra receptorilor α. La o doză mai mare de 5-7 mcg/kg/min, medicamentul începe să acționeze asupra receptorilor α și, prin urmare, crește postsarcina. În ceea ce privește efectul inotrop, dobutamina nu este inferioară epinefrinei și depășește dopamina. Principalul avantaj al dobutaminei față de dopamină și epinefrină este că dobutamina crește consumul de oxigen miocardic într-o măsură mai mică și crește aportul de oxigen către miocard într-o măsură mai mare. Acest lucru este important în special atunci când este utilizată la pacienții cu boli coronariene.

Izoproterenolul ar trebui să fie clasat pe primul loc în ceea ce privește efectul său inotrop pozitiv. Pentru a obține doar efectul inotrop, izoproterenolul este utilizat într-o doză de 25-50 ng/kg/min. În doze mari, medicamentul are un puternic efect cronotrop pozitiv și, datorită acestui efect, crește și mai mult performanța cardiacă.

Dopexamina este o catecolamină sintetică, structural similară cu dopamina și dobutamina. Similitudinea sa structurală cu medicamentele menționate mai sus se reflectă în proprietățile sale farmacologice - este o combinație a efectelor dopaminei și dobutaminei. Comparativ cu dopamina și dobutamina, dopexamina are proprietăți inotrope mai puțin pronunțate. Dozele optime de dopexamină, la care efectele sale clinice sunt exprimate maxim, variază de la 1 la 4 mcg/kg/min.

Adrenomimeticele, care au un efect beta-stimulator în spectrul lor de acțiune, pot scurta conducerea atrioventriculară (AV) și astfel pot contribui la dezvoltarea tahiaritmiei. Adrenomimeticele cu efect predominant asupra receptorilor alfa-adrenergici sunt capabile să crească tonusul vascular și pot fi utilizate ca vasopresoare.

Farmacocinetică

Biodisponibilitatea adrenomimeticelor depinde în mare măsură de calea de administrare. După administrarea orală, medicamentele nu sunt eficiente deoarece se conjugă și se oxidează rapid în mucoasa gastrointestinală. În cazul administrării subcutanate și intramusculare, medicamentele sunt absorbite mai complet, dar rata absorbției lor este determinată de prezența sau absența unui efect vasoconstrictor, care întârzie acest proces. La pătrunderea în fluxul sanguin sistemic, adrenomimeticele se leagă slab (10-25%) de glicoproteinele alfa-1-acide din plasma sanguină. În doze terapeutice, adrenomimeticele practic nu penetrează BHE și nu au efecte centrale.

În circulația sistemică, majoritatea adrenomimeticelor sunt metabolizate de enzime specifice MAO și catecol ortometiltransferază (COMT), care sunt prezente în cantități variabile în ficat, rinichi, plămâni și plasma sanguină. O excepție este izoproterenolul, care nu este un substrat pentru MAO. Unele medicamente sunt conjugate cu acizi sulfurici și glucuronici (dopamină, dopexamină, dobutamină). Activitatea ridicată a COMT și MAO în raport cu adrenomimeticele determină durata scurtă de acțiune a medicamentelor din acest grup, indiferent de calea de administrare. Metaboliții adrenomimeticelor nu au activitate farmacologică, cu excepția metaboliților epinefrinei. Metaboliții acesteia au activitate beta-adrenolitică, ceea ce poate explica dezvoltarea rapidă a tahifilaxiei la epinefrină. Al doilea mecanism al tahifilaxiei, stabilit relativ recent, este blocarea acțiunii medicamentelor de către proteina beta-arrestină. Acest proces este inițiat prin legarea adrenomimeticelor de receptorii corespunzători. Adrenomimeticele apar neschimbate în urină doar în cantități mici.

Tolerabilitate și efecte secundare

Spectrul de efecte secundare ale medicamentelor adrenergice se datorează stimulării excesive a receptorilor adrenergici corespunzători.

Adrenomimeticele nu trebuie prescrise în cazuri de hipertensiune arterială severă (de exemplu, feocromocitom), ateroscleroză severă, tahiaritmie, tireotoxicoză. Adrenomimeticele cu acțiune predominant vasoconstrictoare nu trebuie utilizate în cazuri de:

• Insuficiență ventriculară stângă pe fondul unei rezistențe vasculare sistemice ridicate;
• Insuficiență ventriculară de dreapta pe fondul creșterii rezistenței pulmonare;
• hipoperfuzie renală.

În cazul tratamentului cu inhibitori MAO, doza de adrenomimetice trebuie redusă de câteva ori sau deloc utilizată. Nu se recomandă combinarea acestor medicamente cu anumite anestezice generale (halotan, ciclopropan). Adrenomimeticele nu trebuie utilizate ca terapie inițială pentru șocul hipovolemic. Dacă sunt utilizate, atunci numai în doze mici pe fondul terapiei intensive de volum. Una dintre contraindicații este prezența oricărui obstacol în calea umplerii sau golirii ventriculelor: tamponadă cardiacă, pericardită constrictivă, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică.

Interacţiune

Anestezicele inhalatorii halogenate cresc sensibilitatea miocardului la catecolamine, ceea ce poate duce la aritmii cardiace care pot pune viața în pericol.

Antidepresivele triciclice sporesc efectul hipertensiv al dobutaminei, epinefrinei, norepinefrinei și reduc efectul hipertensiv al dopaminei și efedrinei; efectul fenilefrinei poate fi fie amplificat, fie slăbit.

Inhibitorii MAO amplifică considerabil efectele dopaminei, epinefrinei, norepinefrinei și efedrinei, așadar utilizarea lor concomitentă trebuie evitată.

Utilizarea agenților adrenergici în obstetrică pe fondul utilizării oxitocinei poate provoca hipertensiune arterială severă.

Bretiliul și guanetidina potențează acțiunea dobutaminei, epinefrinei, norepinefrinei și pot provoca dezvoltarea aritmiilor cardiace sau a hipertensiunii arteriale.

Este periculos să se combine adrenomimeticele (în special epinefrina) cu CG din cauza riscului crescut de intoxicație.

Nu este recomandabil să se utilizeze adrenomimetice împreună cu agenți hipoglicemianți, deoarece efectul acestora din urmă este slăbit.