Tot conținutul iLive este revizuit din punct de vedere medical sau verificat pentru a vă asigura cât mai multă precizie de fapt.
Avem linii directoare de aprovizionare stricte și legătura numai cu site-uri cu reputație media, instituții de cercetare academică și, ori de câte ori este posibil, studii medicale revizuite de experți. Rețineți că numerele din paranteze ([1], [2], etc.) sunt link-uri clickabile la aceste studii.
Dacă considerați că oricare dintre conținuturile noastre este inexactă, depășită sau îndoielnică, selectați-o și apăsați pe Ctrl + Enter.
Tratamentul obezității prin inhibarea receptorului NMDA care vizează GLP-1
Ultima examinare: 02.07.2025
Într-un studiu recent publicat în revista Nature, cercetătorii au dezvoltat un nou medicament bimodal, MK-801, care tratează cu succes obezitatea, hiperglicemia și dislipidemia la modelele murine cu boli metabolice, prin combinarea antagonismului receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) cu antagonismul receptorului peptidei-1 de tip glucagon (GLP-1).
Receptorul NMDA este un canal ionic important al creierului care influențează homeostazia greutății corporale. Obezitatea este asociată cu neurotransmisia glutamatergică și plasticitatea sinaptică mediate de receptorii NMDA.
La șoareci, inhibarea funcției receptorilor NMDA din trunchiul cerebral crește aportul alimentar pe termen scurt, dar antagonismul acestor receptori din hipotalamus reduce aportul alimentar și greutatea corporală.
Inhibitorii receptorilor NMDA, cum ar fi MK-801 și memantina, provoacă pierdere în greutate la șobolani și reducerea aportului de alimente gustoase la rozătoare și primate neumane. Acești antagoniști suprimă, de asemenea, consumul excesiv de alimente la oameni.
În această analiză, cercetătorii au dezvoltat un nou compus MK-801, care combină un antagonist molecular mic cu un agonist peptidic pentru tratamentul obezității.
MK-801 furnizează un modificator ionotrop al receptorilor cu moleculă mică care vizează receptorul cuplat cu proteina G. Pentru a evita problemele asociate cu blocarea nespecifică a receptorilor NMDA, echipa a creat o combinație de medicamente pe bază de peptide care cuprinde inhibitorul receptorului NMDA MK-801 și un analog GLP-1.
Ei au folosit o legătură disulfidică reductibilă pentru a proiecta mecanisme redox-sensibile pentru a asigura eliberarea intracelulară a MK-801, permițând activitatea sumativă celulară a agonistului GLP-1 și a antagonistului NMDA.
Cercetătorii au dezvoltat MK-801 prin scindarea și purificarea peptidelor după producerea linkerului disulfidic și au evaluat capacitatea compusului de a transmite protracția. Aceștia au funcționalizat linkerul disulfidic după reacția cu un medicament care conține amină.
Acestea au fost evaluate in vitro utilizând cromatografie lichidă ultraperformantă în fază inversă (UPLC) și teste de transfer de energie prin rezonanță bioluminescentă (BRET).
De asemenea, au fost create conjugate care conțin diverși analogi peptidici, inclusiv peptida YY (PYY), peptida glucozo-insulinotropă (GIP) și un coagonist GIP/GLP-1. Aceste conjugate pot spori eficacitatea pierderii în greutate.
Cercetătorii au examinat caracteristicile glucometabolice ale MK-801 la un model de șoarece diabetic db/db și la șobolani Sprague-Dawley (SD) masculi de două sexe. Aceștia au examinat profilul advers al MK-801-GLP-1, în special efectele sale asupra hipertermiei și hiperlocomoției.
Aceștia au efectuat studii de fenotipare metabolică și calorimetrie indirectă utilizând șoareci DIO C57BL/6J. După determinarea dozei, au evaluat efectele metabolice in vivo comparând MK-801-GLP-1 cu terapia și substanțele placebo cu MK-801.
Echipa a confirmat eficacitatea MK-801-GLP-1 în gestionarea echilibrului energetic prin normalizarea greutății corporale și a masei de grăsime în comparație cu grupul de control de aceeași vârstă.
Ei au efectuat studii transcriptomice comparative pentru a determina efectele conjugatului asupra trunchiului cerebral și a sistemului de recompensă mezolimbic. Diferența semnificativă în pierderea în greutate între cele două tratamente poate complica interpretarea modificărilor în reglarea transcripțională.
Injecțiile subcutanate zilnice cu MK-801 au dus la reduceri dependente de doză ale aportului alimentar și ale greutății corporale. Terapia cronică, pe de altă parte, a crescut hipertermia și hiperlocomoția, făcând-o nepotrivită pentru gestionarea obezității.
În diverse modele la rozătoare cu boli metabolice și obezitate, tratamentul cu combinația MK-801-GLP-1 a corectat semnificativ obezitatea, diabetul și dislipidemia.
Diferențele semnificative în răspunsurile proteomice și transcriptomice ale celulelor hipotalamice asociate cu plasticitatea sinaptică și transmiterea glutamatergică indică faptul că conjugatul poate induce modificări neurostructurale în neuronii care exprimă peptida-1 asemănătoare glucagonului.
Beneficiile MK-801 pentru pierderea în greutate se pot datora unei combinații de efecte asupra echilibrului energetic și perturbării obiceiurilor alimentare. Efectele duale ale inhibării NMDA asupra alimentelor pot reduce eficacitatea pierderii în greutate în urma expunerilor sistemice la antagonismul NMDA.
Potența semnificativă de pierdere în greutate a conjugatului MK-801-GLP-1, precum și modificările hipotalamice robuste ale proteinelor și transcrierilor legate de neuroplasticitatea receptorilor NMDA, sugerează că modificările induse de direcționarea mediată de peptida-1 de tip glucagon în biodistribuția compusului pot ocoli eficient livrarea MK-801 către aferențele vagale și pot viza celulele neuronale din nucleul tractus solitarius (NTS).
MK-801-GLP-1 a redus sinergic greutatea corporală la șoareci, rezultând o reducere în greutate cu 23% comparativ cu substanța placebo, comparativ cu monoterapiile administrate.
La șoarecii DIO, o singură injecție de GLP-1 sau MK-801-GLP-1 a redus nivelurile de glucoză din sânge, dar tratamentul echimolar cu MK-801 nu a avut un efect semnificativ asupra glicemiei.
După nouă zile, grupul tratat cu combinația MK-801-GLP-1 a pierdut 15% din greutate, comparativ cu 3,5% în grupul original cu analog GLP-1.
Studiul a arătat că o strategie moleculară bimodală care combină antagonismul receptorilor NMDA și antagonismul receptorilor peptidei-1 de tip glucagon ar putea corecta cu succes obezitatea, hiperglicemia și dislipidemia în modelele murine cu boli metabolice.
Această metodă demonstrează viabilitatea utilizării direcționării reglate de peptide pentru a crea o modulație specifică celulelor a receptorilor ionotropi și potențialul terapeutic al agonismului unimolecular combinat al receptorului peptidic-1 de tip glucagon și al antagonismului receptorului NMDA pentru o gestionare sigură și eficientă a obezității. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga efectele MK-801 asupra pierderii în greutate într-un cadru clinic.