Transplantul de măduvă osoasă la tineri poate inversa simptomele bolii Alzheimer

Într-un studiu recent publicat în revista Science Advances, o echipă de cercetători chinezi a folosit modele murine pentru a explora posibilitatea reîntineririi sistemului imunitar prin transplant de măduvă osoasă de la șoareci tineri pentru a încetini îmbătrânirea imună și a utiliza acest lucru ca strategie terapeutică împotriva bolii Alzheimer.

Tot mai multe studii indică rolul disfuncției sistemului imunitar în patogeneza bolii Alzheimer. S-a observat că aproximativ 50% dintre genele asociate cu boala Alzheimer, cum ar fi BIN1 (care codifică proteina adaptor 1), CD33 (care codifică antigenul mieloid de suprafață) și receptorul exprimat pe celulele mieloide 2 (TREM2), sunt implicate în procesele sistemului imunitar.

Declinul funcției imunitare legat de vârstă duce la scăderea producției de celule imunitare, la scăderea diversității repertoriului imunitar și la acumularea de celule imunitare disfuncționale, fenomen cunoscut sub numele de senescență imună. Se consideră că senescența imună este un factor determinant al îmbătrânirii sistemice, inclusiv al îmbătrânirii creierului, și crește susceptibilitatea la boli degenerative legate de vârstă, cum ar fi boala Alzheimer. Prin urmare, este de conceput ca reîntinerirea celulelor imunitare să aibă un efect pozitiv asupra încetinirii progresiei bolii Alzheimer.

În studiul actual, cercetătorii au folosit șoareci transgenici cu boala Alzheimer în vârstă de nouă luni și le-au transplantat măduvă osoasă de la șoareci mai tineri (de două luni) cu boala Alzheimer. Într-un grup de control, șoarecilor li s-a transplantat măduvă osoasă de la șoareci similari, în vârstă de nouă luni.

Cercetătorii au emis ipoteza că celulele stem hematopoietice, care dau naștere celulelor imune periferice, din măduva osoasă a șoarecilor tineri, ar putea întineri celulele imune senescente și ar putea oferi o potențială strategie terapeutică împotriva bolii Alzheimer. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost caracterizate pentru a determina modificările expresiei genice a celulelor imune periferice.

Studiile arată că celulele limfohematopoietice periferice se recuperează la aproximativ trei săptămâni după transplantul de măduvă osoasă. Prin urmare, cercetătorii au emis ipoteza că efectele anti-Alzheimer ar fi evidente după trei săptămâni și au efectuat teste comportamentale, cum ar fi labirintul în Y și testele în câmp deschis, pentru a evalua funcția creierului.

PBMC-urile au fost analizate pentru a evalua efectul măduvei osoase tinere și bătrâne asupra compoziției celulelor imune la șoareci. Au fost determinate proporțiile de celule B, celule T helper, celule T citotoxice, monocite, macrofage, celule dendritice, neutrofile, bazofile și celule natural killer.

În plus, s-au efectuat teste precum fagocitoza cu amiloid β și fagocitoza cu resturi celulare pentru a evalua funcția monocitelor. Secțiuni de creier de la șoareci eutanasiați au fost colorate pentru analiză imunochimică și teste imunohistochimice. Secțiunile de creier au fost colorate pentru plăci de amiloid β și neurodegenerare bazată pe apoptoza neuronală și pierderea și degenerarea neuriților.

Secțiuni de creier au fost utilizate și pentru analiza volumului cerebral și Western blotting pentru amiloid β și proteina precursoare totală de amiloid. Factorii inflamatori precum interleukina-10, interferonul-γ și factorul de necroză tumorală-α au fost evaluați utilizând un test imunoenzimatic.

Acidul ribonucleic (ARN) total extras din monocite a fost utilizat pentru reacția de polimerizare în lanț cu transcripție inversă cantitativă (qRT-PCR), în timp ce microglia a fost utilizată pentru secvențierea ARN-ului în vrac. În plus, proteomul plasmatic a fost evaluat utilizând cromatografia lichidă - spectrometrie de masă în tandem.

Datele ARN-seq unicelulare au fost analizate pentru identificarea tipului de celulă și expresia genelor diferențiale, analiza rețelei de reglare a factorilor de transcripție, evaluarea comunicării celulare și îmbogățirea căilor.

Studiul a constatat că transplantul de măduvă osoasă tânără a redus semnificativ neurodegenerarea, încărcarea cu plăci amiloide și neuroinflamația și a îmbunătățit deficitele comportamentale observate la modelele de șoareci vârstnici cu boala Alzheimer. Creșterea clearance-ului beta-amiloid a contribuit, de asemenea, la ameliorarea amiloidozei cerebrale.

Datele de secvențiere a ARN-ului unicelular au indicat că expresia diferitelor gene asociate cu boala Alzheimer și îmbătrânirea a fost restabilită în diferite tipuri de celule imune după transplantul de măduvă osoasă tânără. Mai mult, nivelurile circulante ale proteinelor secretorii legate de îmbătrânire au fost mai scăzute după transplantul de măduvă osoasă.

Cercetătorii au descoperit că, printre genele exprimate diferențial asociate cu îmbătrânirea, genele de risc pentru boala Alzheimer au prezentat cea mai mare expresie în monocite. Deoarece monocitele circulante pot elimina β-amiloidul, afectarea legată de vârstă a fagocitozei β-amiloidului de către monocite poate accelera formarea plăcii. Astfel, reîntinerirea monocitelor împreună cu alte celule imune prin transplant de măduvă osoasă tânără reprezintă o strategie terapeutică promițătoare.

În concluzie, rezultatele studiului susțin eficacitatea transplantului de măduvă osoasă tânără în rejuvenarea celulelor imune senescente, ceea ce a dus la reducerea neurodegenerării într-un model murin de boală Alzheimer. Îmbunătățirea funcției monocitelor a dus la creșterea clearance-ului β-amiloid și la reducerea neuroinflamației.

Deficitele comportamentale observate la un model de șoarece îmbătrânit cu boala Alzheimer s-au îmbunătățit și în urma transplantului de măduvă osoasă de la șoareci tineri. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că transplantul de măduvă osoasă tânără este o strategie promițătoare pentru tratarea bolii Alzheimer.