Semaglutida reduce riscurile cardiace la persoanele supraponderale și obeze fără diabet

Recent, în revista Diabetes Care a fost publicat un studiu în care un grup de cercetători a evaluat efectele cardiovasculare ale semaglutidei în funcție de nivelurile inițiale ale hemoglobinei glicate (HbA1c) și de modificările nivelurilor de HbA1c într-o analiză pre-specificată, Efectele semaglutidei asupra rezultatelor cardiovasculare la persoanele cu supraponderalitate sau obezitate (SELECT).

Rate crescute ale evenimentelor cardiovasculare se observă în timpul tranziției de la normoglicemie la diabet, nivelurile ridicate ale glicemiei à jeun și disglicemia fiind predictori independenți ai rezultatelor adverse. Nivelurile ridicate ale glucozei contribuie la dezvoltarea bolii coronariene, a bolii arteriale periferice, a accidentului vascular cerebral și a insuficienței cardiace. Scăderea nivelului de glucoză în intervalul țintă este importantă pentru reducerea riscului cardiovascular. Deși modificările stilului de viață, metforminul și tiazolidindionele îmbunătățesc factorii de risc, acestea nu au redus rata evenimentelor cardiovasculare la prediabet. Agoniștii receptorilor peptidei-1 de tip glucagon (GLP-1) și inhibitorii cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2i) au redus rata evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare prin mecanisme care includ reducerea inflamației și ameliorarea factorilor de risc. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mecanismele și eficacitatea în diferite populații glicemice.

Studiul SELECT a fost o evaluare multicentrică, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, a efectelor administrării săptămânale de semaglutidă a 2,4 mg, comparativ cu placebo, asupra evenimentelor cardiovasculare la persoanele cu boli cardiovasculare și care erau supraponderale sau obeze fără diabet. Studiul a fost aprobat de autoritățile de reglementare și etică. Participanții trebuiau să aibă vârsta de cel puțin 45 de ani, un indice de masă corporală (IMC) de 27 kg/m² sau mai mare și să prezinte boli cardiovasculare diagnosticate. Pacienții cu diabet zaharat preexistent, HbA1c crescut, utilizare recentă de agenți antidiabetici, insuficiență cardiacă severă, insuficiență renală, evenimente cardiovasculare recente sau revascularizare planificată au fost excluși.

Participanții au fost randomizați pentru a primi semaglutidă sau placebo, doza crescând treptat până la 2,4 mg. Nivelurile de HbA1c au fost măsurate la momentul inițial, în săptămâna 20 și anual, clasificate conform recomandărilor Asociației Americane de Diabet (ADA) și ale Comitetului Consultativ Internațional pentru Diabet.

Studiul a inclus 17.604 participanți, dintre care 8.803 au primit semaglutidă și 8.801 au primit placebo. Participanții au fost distribuiți uniform în subgrupurile de HbA1c inițiale: 33,5% au avut o HbA1c <5,7%, 34,6% au avut o HbA1c de 5,7% până la <6,0% și 31,9% au avut o HbA1c de 6,0% până la <6,5%. Caracteristicile inițiale au fost similare în toate grupurile de tratament din cadrul fiecărui subgrup de HbA1c. Participanții cu niveluri inițiale mai ridicate de HbA1c aveau o vârstă mai înaintată, un IMC și o circumferință a taliei mai mari și erau mai predispuși la insuficiență cardiacă cronică, hipertensiune arterială și steatoză hepatică. De asemenea, erau mai predispuși să ia medicamente hipolipemiante, diuretice și agenți antitrombotici.

Durata medie a urmăririi și expunerea la semaglutidă sau placebo au fost comparabile între grupurile de HbA1c. Semaglutida a redus probabilitatea apariției evenimentelor cardiovasculare adverse majore (MACE), fără diferențe semnificative între subgrupurile de HbA1c. Ratele de risc pentru MACE au fost de 0,82, 0,77 și 0,81 pentru subgrupurile cu cel mai mic, respectiv cel mai mare nivel de HbA1c. Regresia Cox nu a arătat nicio tendință în efectul tratamentului în funcție de nivelul inițial al HbA1c. Reducerea evenimentelor cardiovasculare a fost consistentă pe toate criteriile de evaluare, inclusiv MACE extinse, componente individuale ale MACE, revascularizări coronariene, insuficiență cardiacă, spitalizări și vizite la departamentul de urgență pentru insuficiență cardiacă.

Reducerea mortalității din orice cauză a fost semnificativă în subgrupul cu cea mai mare valoare inițială a HbA1c (6,0% până la <6,5%), cu un risc relativ de 0,64. Procentul de evenimente cardiovasculare a fost cel mai mare în general în subgrupul cu cea mai mare valoare a HbA1c în ambele grupuri de tratament. De exemplu, evenimentele cardiovasculare majore (MACE) au apărut la 7,7%, 7,8% și 8,5% dintre participanții tratați cu placebo și la 6,4%, 6,1% și 7,0% dintre participanții tratați cu semaglutidă, în subgrupurile cu cea mai mică, respectiv cea mai mare valoare a HbA1c. Deși reducerea relativă a evenimentelor a fost consistentă, diferența absolută a fost mai mare pentru cei cu o valoare inițială a HbA1c mai mare.

Analizele de sensibilitate utilizând abordarea bazată pe tratament au arătat rezultate similare, deși mai puternice. Interacțiunea pentru mortalitatea din orice cauză între subgrupurile de HbA1c nu a fost semnificativă în analiza bazată pe tratament. Nu a existat nicio interacțiune semnificativă în ceea ce privește efectul tratamentului între subgrupurile de modificare a HbA1c. Ratele de risc pentru MACE au fost 0,83 pentru HbA1c îmbunătățită, 0,84 pentru HbA1c nemodificată și 0,55 pentru HbA1c agravată în analiza intra-studiu. În analiza bazată pe tratament, ratele de risc au fost 0,79, 0,71 și respectiv 0,27. În general, 54% dintre participanții care au primit semaglutidă au prezentat o scădere a HbA1c de cel puțin 0,3 puncte procentuale, în timp ce 86% dintre participanții care au primit placebo nu au prezentat o modificare semnificativă a HbA1c, limitând puterea analizei din cauza distribuției asimetrice și a numărului mic de evenimente în unele subgrupuri.

În studiul SELECT, semaglutida a redus riscul de evenimente cardiovasculare la persoanele supraponderale sau obeze cu boli cardiovasculare preexistente, indiferent de valoarea inițială a HbA1c. Ratele evenimentelor au fost mai mici la participanții normoglicemici, dar reducerea riscului relativ a fost consistentă în toate grupurile de HbA1c. Modificările HbA1c nu s-au tradus în reduceri ale evenimentelor cardiovasculare. Beneficiile semaglutidei sunt probabil legate de efectele sale pleiotropice, cum ar fi pierderea în greutate și îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular, dincolo de reducerea glicemiei. Aceste rezultate sugerează că beneficiile cardiovasculare ale semaglutidei se extind pe întreg spectrul glicemic, inclusiv la persoanele cu HbA1c normală și fără îmbunătățiri semnificative ale HbA1c.