Psihedelicele pot avea beneficii terapeutice prin efectele asupra receptorilor de serotonină

Cercetătorii de la Școala de Medicină Icahn de la Mount Sinai au scos la iveală mecanismele complexe prin care o clasă de droguri psihedelice se leagă de receptorii serotoninei și îi activează pentru a produce potențiale efecte terapeutice la pacienții cu tulburări neuropsihiatrice, cum ar fi depresia și anxietatea.

Într-un studiu publicat în revista Nature, echipa a raportat că anumite droguri psihedelice interacționează cu un membru puțin înțeles al familiei receptorilor de serotonină din creier, cunoscut sub numele de 5-HT1A, pentru a produce beneficii terapeutice în modelele animale.

„Psihedelicele precum LSD-ul și psilocibina sunt în curs de studii clinice cu rezultate inițiale promițătoare, deși încă nu înțelegem cum interacționează acestea cu diverse ținte moleculare din creier pentru a-și produce efectele terapeutice”, spune autoarea principală Audrey Warren, doctorandă la Școala Postuniversitară de Științe Biomedicale Icahn de la Mount Sinai.

„Studiul nostru evidențiază pentru prima dată modul în care receptorii serotoninei, cum ar fi 5-HT1A, modulează probabil efectele subiective ale experiențelor psihedelice și joacă, de asemenea, un rol potențial cheie în rezultatul terapeutic observat clinic al acestora.”

LSD-ul și 5-MeO-DMT, o substanță psihedelică găsită în secreția broaștei râioase Colorado, sunt cunoscute pentru efectele lor halucinogene prin intermediul receptorului de serotonină 5-HT2A, deși aceste medicamente activează și 5-HT1A, o țintă terapeutică dovedită pentru tratamentul depresiei și anxietății.

Lucrând îndeaproape cu co-autorul Dalibor Sames, doctor în filosofie și profesor în cadrul Departamentului de Chimie al Universității Columbia, echipa a sintetizat și testat derivați de 5-MeO-DMT în teste de semnalizare celulară și prin crio-microscopie electronică pentru a identifica componentele chimice cel mai probabil să provoace activarea preferențială a 5-HT1A față de 5-HT2A.

Această abordare a condus la descoperirea faptului că un compus numit 4-F,5-MeO-PyrT a fost cel mai selectiv pentru 5-HT1A din serie. Lyonna Parise, doctor în filosofie, instructor în laboratorul lui Scott Russo, doctor în filosofie, director al Centrului pentru Neuroștiințe Afective și al Centrului Icahn pentru Cercetarea Creierului și Corpului de la Mount Sinai, a testat apoi acest compus principal într-un model murin de depresie și a arătat că 4-F,5-MeO-PyrT a avut un efect antidepresiv care a fost modulat eficient prin 5-HT1A.

„Am reușit să reglam fin platforma 5-MeO-DMT/serotonină pentru a produce o activitate maximă la interfața 5-HT1A și o activitate minimă la 5-HT2A”, explică autorul principal Daniel Wacker, doctor în științe farmacologice și neuroștiințe la Școala de Medicină Icahn de la Mount Sinai.

„Constatările noastre sugerează că alți receptori decât 5-HT2A nu numai că modulează efectele comportamentale ale substanțelor psihedelice, dar pot contribui semnificativ și la potențialul lor terapeutic. De fapt, am fost plăcut surprinși de puterea acestei contribuții la 5-MeO-DMT, care este testat în prezent în mai multe studii clinice pentru tratamentul depresiei. Credem că studiul nostru va duce la o mai bună înțelegere a farmacologiei complexe a substanțelor psihedelice, care implică multe tipuri de receptori.”

Oamenii de știință de la Mount Sinai au realizat fotografii detaliate ale receptorului de serotonină și ale țintei medicamentoase validate clinic, 5-HT1A, folosind criomicroscopia electronică pentru a arăta cum se leagă substanțele psihedelice LSD și 5-MeO-DMT, precum și derivatul selectiv pentru 5-HT1A, 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Echipa a descoperit, de asemenea, că 4-F, 5-MeO-DMT exercită efecte antidepresive la modelele murine prin intermediul 5-HT1A, contribuind potențial la efectele terapeutice ale substanțelor psihedelice observate în studiile clinice. Autori: Audre Warren, PhD, farmacologie, și Daniel Wacker, profesor asociat de științe farmaceutice și neuroștiințe.

Cercetătorii speră că descoperirile lor inovatoare vor duce în curând la dezvoltarea de noi droguri pe bază de substanțe psihedelice, care nu au proprietățile halucinogene ale drogurilor actuale. Alimentează anticiparea descoperirea că principalul lor compus, cel mai selectiv analog 5-HT1A, 5-MeO-DMT, a demonstrat efecte antidepresive fără halucinațiile asociate cu 5-HT2A.

Un alt obiectiv imediat pentru oamenii de știință este studierea efectelor 5-MeO-DMT în modelele preclinice de depresie (având în vedere limitele cercetării care implică droguri psihedelice, studiile cu derivați de 5-MeO-DMT au fost limitate la modelele animale).

„Am demonstrat că substanțele psihedelice au efecte fiziologice complexe care implică multe tipuri diferite de receptori”, subliniază primul autor Warren, „și suntem acum pregătiți să ne bazăm pe această descoperire pentru a dezvolta terapii îmbunătățite pentru o gamă largă de tulburări psihiatrice.”