Primul mecanism al afectării cognitive în schizofrenie a fost descoperit

Povestea clasică a schizofreniei este cea a „neuronilor și sinapselor”. Însă tot mai multe dovezi sugerează că este afectată și substanța albă, adică oligodendrocitele, celulele care mielinizează axonii și susțin neuronii metabolic. Cercetătorii de la München și colegii lor au abordat problema „din ambele părți”: pe de o parte, au crescut oligodendrocite și precursorii acestora din celule pluripotente induse umane (hiPSC) și au analizat modul în care riscul genetic pentru schizofrenie le revine acestora. Pe de altă parte, au format o cohortă clinică „translațională” și au selectat pacienți pe baza semnelor RMN ale tulburărilor substanței albe. Rezultatul, în termeni simpli: genetica schizofreniei este asociată cu tulburări ale programului oligodendrocitar, iar la pacienții cu substanță albă „proastă”, oligodendrocitele iPSC aflate deja în cultură arată și se comportă diferit - mai ramificate și cu un program de semnalizare/proliferativ modificat.

Contextul studiului

Multă vreme, schizofrenia a fost considerată în primul rând o tulburare „neuronal-sinaptică”. Cu toate acestea, proiecte RMN ample au arătat că pacienții prezintă o afectare extinsă a substanței albe - modelul RMN de difuzie (scăderea FA, creșterea RD) este cel mai bine explicat prin tulburări de mielinizare. Acest lucru este important și în ceea ce privește momentul: formarea activă a substanței albe are loc din copilăria timpurie până la adolescență și se termină la vârsta adultă tânără - exact când majoritatea oamenilor experimentează debutul simptomelor. Aceasta înseamnă că nu numai neuronii, ci și oligodendrocitele (OL), celulele „mielinizatoare”, care determină viteza de conducere și consistența rețelelor, pot participa la patogeneză.

Această linie este susținută de studii postmortem și de „omică” suplimentară: în schizofrenie, sunt descrise o scădere a numărului de oligodendrocite (OL), modificări ale expresiei genelor „mielinei”, modificări morfologice și chiar un dezechilibru al lipidelor mielinice; iar deficitul de mielină este asociat cu afectarea cognitivă și o procesare mai lentă a informațiilor. Cu alte cuvinte, o parte a sindromului poate proveni de la „capătul alb” - printr-un defect în suportul oligodendrocitelor și mielinizarea căilor de conducere.

Din punct de vedere genetic, schizofrenia este o tulburare poligenică cu ereditabilitate ridicată. Analizele GWAS timpurii au descoperit cea mai mare îmbogățire în seturile neuronale, dar tot mai multe date indică o contribuție a liniei oligodendronice. Se pune întrebarea cheie: este secundară neuronilor sau parțial autonomă celular? Este dificil de testat acest lucru în țesutul uman viu, așa că se utilizează modele iPSC cu diferențiere țintită în precursori și OL mature (inclusiv protocoale accelerate cu supraexprimare a SOX10/OLIG2/NKX6.2, așa-numita abordare SON). Astfel de sisteme ne permit să vedem direct cum riscul genetic „cade” asupra programului OL.

O nouă lucrare din revista Translational Psychiatry elimină aceste lacune: autorii arată că semnăturile transcripționale iPSC-OL/OPC sunt îmbogățite în asociațiile GWAS ale schizofreniei, iar la pacienții preselectați pentru anomalii proeminente ale substanței albe la DTI (Dentiste de Translație), propriile iPSC-OL în cultură prezintă morfologie hiperramificată și căi de semnalizare/proliferare perturbate. Acest design susține contribuția autonomă celulară a OL și sugerează o abordare practică: stratificarea subtipurilor de pacienți după DTI/substanță albă și testarea intervențiilor „mielinocentrice” exact acolo unde axa oligodendrocitelor este cea mai vulnerabilă.

Cum a fost testat acest lucru?

Autorii au comparat transcriptomele oligodendrocitelor/OPC-urilor lor hiPSC cu date unicelulare din țesutul uman postmortem și au generat seturi de gene pe stadii de diferențiere; apoi, au efectuat o îmbogățire competitivă utilizând statisticile GWAS cumulate ale schizofreniei (instrumentul MAGMA). În paralel, a fost efectuat RMN cu tensor de difuzie într-o cohortă clinică (N = 112) de persoane cu schizofrenie și subiecți sănătoși din grupul de control, iar participanții au fost stratificați în funcție de gradul de afectare a substanței albe utilizând parametrii DTI; celulele pielii/sângelui au fost prelevate din subgrupul cu afectare severă, reprogramate în hiPSC-uri și diferențiate în oligodendrocite (pacienți N = 8, subiecți de control N = 7). Morfologia (ramificarea, lungimea ramurilor, numărul de noduri) și transcriptomul au fost evaluate în aceste celule „personalizate”.

Principalele constatări

• Semnăturile oligodendrocitare sunt îmbogățite în genetica schizofreniei. Profilurile hiPSC-OPC/OL s-au corelat bine cu datele postmortem umane, iar seturile lor genetice au arătat o îmbogățire semnificativă în asociațiile GWAS ale schizofreniei, indicând o contribuție autonomă celulară a liniei oligodendrocitare.
• Morfologia OL „matură” la pacienți este modificată. În iPSC-OL din grupul cu schizofrenie, autorii au observat o lungime totală crescută a ramurilor și un număr mai mare de „joncțiuni” - adică hiperramificare - comparativ cu grupul de control.
• Semnalizarea și proliferarea sunt „dezactivate”. Analiza transcriptomică a arătat o disreglare a semnalizării și căilor de diviziune ale oligodendrocitelor, care este combinată logic cu modificări morfologice.
• Conectivitate cerebrală in vivo. Strategia de selecție prin DTI-substanță albă (tulburări de conducere largi, cel mai probabil datorate mielinei) a ajutat la identificarea exactă a acelor pacienți la care componenta „oligo” este cea mai pronunțată - iar această caracteristică a fost „transferată” pe placa Petri.

De ce este important acest lucru?

Schizofrenia este poligenică, iar riscul genetic a părut mult timp a fi aproape în întregime „neuronal”. Această lucrare adaugă veriga lipsă: o parte din risc se manifestă direct în oligodendrocite și nu se limitează la consecințele secundare ale disfuncției neuronale. Implicațiile practice sunt duble. În primul rând, abordările mielinocentrice (modularea maturării OL, remielinizarea) câștigă o bază biologică mai puternică, în special pentru simptomele de procesare a informațiilor și deficitele cognitive, care sunt strâns asociate cu substanța albă. În al doilea rând, stratificarea prin DTI (Intervenție Dial-Through) poate ajuta la identificarea unui subtip de pacienți la care axa oligodendrocitară este cheia și la care pot fi testate intervenții specifice.

Ce este nou în metode și de ce poți avea încredere în ele

Echipa s-a bazat pe un protocol deja validat de diferențiere „accelerată” a oligodendrocitelor din hiPSC-uri care supraexprimă SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) și a corelat cu atenție datele „celulare” cu profilurile postmortem umane, evitând capcanele tipice (neclaritatea variabilității în timpul supraintegrării, corecții conservatoare pentru comparații multiple). În mod esențial, partea clinică nu s-a limitat la diagnostic: abordarea DTI a permis „conectarea” fenotipurilor celulare la caracteristicile individuale ale substanței albe. Per total, acest lucru crește încrederea în concluzia privind componenta autonomă celulară.

Cum se potrivește acest lucru cu datele anterioare?

Studii RMN multicentrice de amploare au arătat că substanța albă este perturbată în mod semnificativ în schizofrenie, iar configurația indicilor DTI seamănă cel mai mult cu un defect de mielinizare, chiar funcția pentru care sunt responsabile liniile oculare (OL). Studiile postmortem au descoperit o scădere a numărului de oligodendrocite, modificări ale expresiei genelor „mielinei” și modificări morfologice ale OL. Noua lucrare „coase” perfect aceste trei niveluri - genetica, creierul in vivo și celula - într-o singură linie cauzală.

Ce ar putea însemna asta în continuare?

• Biomarkeri subtip: Combinațiile metricilor DTI cu markerii circulanți/celulari ai căilor oligodendrocitare pot forma baza pentru stratificarea și prognosticul rezultatelor cognitive.
• Noi puncte de intervenție. Calea de maturare a OL, reglarea ramificării și proliferării acestora - candidați pentru modularea farmacologică și „însoțirea” reabilitării cognitive.
• Platforme iPSC pentru screening. OL personalizate de la pacienți cu tulburări DTI izbitoare - un banc de testare convenabil pentru testarea compușilor care afectează mielina/ramificarea/semnalizarea.

Restricții

Acesta este un studiu de asociere: sugerează cu tărie că genetica schizofreniei este legată de caracteristicile funcționale ale oligodendrocitelor, dar nu demonstrează că corectarea unei gene specifice va „vindeca” fenotipul. Subsetul de „celule” este mic (8 pacienți/7 controale), iar selecția DTI, deși inteligentă, face ca rezultatele să fie reprezentative pentru un subtip cu anomalii semnificative ale substanței albe. În cele din urmă, morfologia ramificării nu este o măsură directă a mielinei; este necesară confirmarea nivelurilor de conductivitate electrică și remielinizare.

Pe scurt - trei teze

• Riscul genetic pentru schizofrenie este îmbogățit în programele genetice ale oligodendrocitelor/OPC; contribuția acestei linii este autonomă celular.
• La pacienții cu anomalii ale substanței albe, oligodendrocitele iPSC în cultură au morfologie hiperramificată și căi de semnalizare/proliferare perturbate.
• Strategia DTI → iPSC-OL oferă o bază de lucru pentru teste personalizate și intervenții specifice care vizează mielinizarea și funcția cognitivă.

Sursa: Chang M.-H. și colab. Modelarea iPSC relevă asociații genetice și modificări morfologice ale oligodendrocitelor în schizofrenie. Translational Psychiatry, 16 august 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x