Oamenii de știință au descoperit schimbări biologice esențiale legate de vârstă la 40 și 60 de ani

Într-un studiu recent publicat în Nature Aging, cercetători din Singapore și SUA au realizat o profilare longitudinală cuprinzătoare a unei cohorte (n=108) utilizând tehnici multi-omice de ultimă generație pentru a identifica dinamica neliniară a îmbătrânirii umane. Cohorta studiului a inclus rezidenți din California cu vârste cuprinse între 25 și 75 de ani, care au fost urmăriți timp de până la 6,8 ani (mediană 1,7 ani).

Studiul a constatat că doar 6,6% dintre markerii moleculari au prezentat modificări liniare odată cu vârsta, în timp ce o proporție semnificativă – 81% – a prezentat modele neliniare, evidențiind complexitatea procesului de îmbătrânire. Analiza markerilor moleculari a relevat că îmbătrânirea umană nu este un proces liniar, cu perturbări dramatice ale anumitor căi biologice observate în jurul vârstei de 44 și 60 de ani, cum ar fi metabolismul alcoolului și lipidelor la vârsta de 40 de ani și metabolismul carbohidraților și reglarea imună la vârsta de 60 de ani. Aceste descoperiri oferă o perspectivă fără precedent asupra căilor biologice și moleculare asociate cu îmbătrânirea umană și reprezintă un pas semnificativ înainte în identificarea intervențiilor terapeutice împotriva bolilor cronice legate de vârstă.

Îmbătrânirea este definită ca declinul funcțiilor fiziologice asociate cu vârsta, care este asociat cu riscul și dezvoltarea bolilor cronice precum diabetul, neurodegenerarea, cancerul și bolile cardiovasculare.

Studiile recente care utilizează tehnologii omice de înaltă performanță bazate pe sisteme moderne arată că, contrar credințelor anterioare, îmbătrânirea nu este un proces liniar. Studiul a utilizat transcriptomica, proteomica, metabolomica și analiza microbiomului pentru a explora complexitatea îmbătrânirii la nivel molecular. Anumite praguri de vârstă pot servi drept momente cheie corespunzătoare unor modificări neliniare semnificative ale metabolismului și profilurilor moleculare. De exemplu, bolile neurodegenerative și bolile cardiovasculare prezintă vârfuri semnificative de prevalență în populația cu vârsta cuprinsă între 40 și 60 de ani.

În ciuda acestor cunoștințe relativ noi, literatura de specialitate s-a concentrat până acum pe biologia îmbătrânirii, pornind de la presupunerea că aceasta este un proces liniar. Această abordare ar fi putut umbri perspectivele mecanistice necesare pentru dezvoltarea intervențiilor terapeutice împotriva bolilor legate de vârstă, împiedicând realizarea prelungirii duratei de viață și a sănătății umane la bătrânețe.

Scopul acestui studiu a fost de a aborda această lacună din literatura de specialitate prin utilizarea unei serii de metode de profilare multi-omică profundă pentru a examina modificări specifice ale căilor biologice și moleculare asociate cu diferite grupe de vârstă de adulți. Studiul a fost realizat pe o cohortă de voluntari adulți sănătoși din California, SUA, cu vârste cuprinse între 25 și 75 de ani. Participanții au fost eligibili pentru studiu fără antecedente clinice de boli cronice, cum ar fi anemia, bolile cardiovasculare, cancerul, tulburările psihiatrice sau chirurgia bariatrică.

În timpul colectării datelor inițiale, s-au efectuat un test modificat de supresie a insulinei, un test de glucoză plasmatică à jeun și un test de hemoglobină A1c (HbA1C) pentru a determina rezistența la insulină, diabetul și nivelurile medii de glucoză la participanți. În plus, indicele de masă corporală (IMC) al participanților a fost înregistrat la intrarea în studiu și în perioada de urmărire.

Studiul a inclus 108 participanți (51,9% femei) cu vârste cuprinse între 25 și 75 de ani (mediană 55,7). Participanții au furnizat mostre pentru date multi-omice la fiecare 3-6 luni (perioada mediană de urmărire a fost de 1,7 ani, maximă 6,8 ani). Această analiză longitudinală riguroasă le-a permis cercetătorilor să surprindă atât modificările moleculare liniare, cât și cele neliniare asociate cu îmbătrânirea. Rezultatele multi-omice au evidențiat importanța abordărilor neliniare pentru caracterizarea îmbătrânirii biologice, arătând că, dintre moleculele examinate, doar 6,6% au prezentat modificări liniare asociate cu vârsta, în timp ce 81% au prezentat modele neliniare.

Aceste modele moleculare au fost remarcabil de consistente în toate cele șapte studii multi-omice, sugerând implicații biologice profunde. O abordare de grupare a traiectoriei utilizată pentru a grupa moleculele după similaritatea lor temporală a relevat prezența a trei clustere distincte (clusterele 5, 2 și 4).

Primul a inclus un modul transcriptomic legat de ARNm și autofagie, care a arătat o creștere bruscă în jurul vârstei de 60 de ani. Această cale menține homeostazia celulară și demonstrează un risc crescut de boli asociate cu îmbătrânirea. Al doilea grup a inclus calea metabolismului fenilalaninei, acoperind nivelurile de glucoză serică/plasmatică și nivelurile de azot ureic din sânge, care cresc semnificativ în jurul vârstei de 60 de ani, indicând un declin al funcției renale și un risc crescut de boli cardiovasculare. Al treilea grup a inclus căi legate de metabolismul cafeinei și biosinteza acizilor grași nesaturați, care sunt importante pentru sănătatea cardiovasculară.

Pentru a înțelege mai bine vârfurile microbiomului și disreglării moleculelor în timpul îmbătrânirii, cercetătorii au utilizat un algoritm modificat de analiză a ferestrei glisante a expresiei diferențiale (DE-SWAN). Rezultatele analizei evidențiază prezența a două vârfuri distincte (creste) corespunzătoare vârstelor de aproximativ 40 și 60 de ani, ceea ce a fost consistent în toate profilurile multi-omice (în special proteomică). Modulele primului vârf au fost strâns asociate cu metabolismul alcoolului și lipidelor, în timp ce modulele celui de-al doilea vârf au fost asociate cu tulburări ale sistemului imunitar, funcție renală și metabolismul carbohidraților.

Prezentul studiu evidențiază natura extrem de neliniară a proceselor biologice și moleculare asociate cu îmbătrânirea umană, așa cum s-a demonstrat în șapte studii multi-omice diferite. Studiul este remarcabil prin faptul că identifică în continuare tipare specifice în procesul de îmbătrânire care cresc brusc în jurul vârstei de 40 și 60 de ani, corespunzând unei disfuncții biologic semnificative a metabolismului alcoolului și lipidelor (la 40 de ani) și a disfuncției imune, a funcției renale și a metabolismului carbohidraților (la 60 de ani).

„Aceste date și abordări multi-omice bogate oferă o înțelegere mai profundă a proceselor complexe ale îmbătrânirii, ceea ce credem că adaugă valoare cercetărilor existente. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a valida și extinde aceste descoperiri, eventual utilizând cohorte mai mari pentru a surprinde întreaga complexitate a îmbătrânirii.”