Nu un efect secundar al medicamentului, ci gripa în sine: un studiu amplu a reabilitat tratamentul cu oseltamivir la copii

Timp de două decenii, există o dezbatere cu privire la declanșarea de către medicamentul antiviral oseltamivir (Tamiflu) a „evenimente neuropsihiatrice” la copii, de la confuzie la halucinații, sau dacă virusul gripal în sine este de vină. Un studiu la scară largă realizat de Vanderbilt a găsit un răspuns: la copiii cu gripă, tratamentul cu oseltamivir este asociat cu un risc cu aproximativ 50% mai mic de evenimente neuropsihiatrice grave, în timp ce la copiii care au luat medicamentul profilactic fără gripă, riscul nu este mai mare decât cel inițial. Cu alte cuvinte, gripa, nu Tamiflu, este cauza riscului. Studiul este publicat în JAMA Neurology.

Contextul studiului

Încă de la epidemiile „de pasăre” și sezoniere din anii 2000, pediatrii au avut o întrebare alarmantă: de ce unii copii dezvoltă convulsii, confuzie, episoade psihotice și schimbări bruște de comportament pe fondul gripei - din cauza virusului sau din cauza tratamentului? Gripa în sine poate afecta sistemul nervos (convulsii febrile, encefalopatie, fenomene psihiatrice post-infecțioase), iar riscul este mai mare în cazul febrei mari, deshidratării și unei cascade inflamatorii. În acest context, cazurile de evenimente neuropsihiatrice la copiii care primesc oseltamivir au intrat în arena publică, iar medicamentul a dobândit o reputație de potențial „periculos pentru creier”.

Farmacologic, oseltamivirul nu are ținte „neuropsihiatrice” evidente: este un promedicament care blochează neuraminidaza virală, cu penetrare limitată prin bariera hematoencefalică la doze standard. Însă epidemiologia clinică cunoaște efectul „indicațiilor mixte”: pacienții cu afecțiuni mai severe sunt adesea tratați mai activ, ceea ce înseamnă că riscul lor inițial de complicații este mai mare, indiferent de terapie. De aici și dilema: dacă un copil în a 2-a sau a 3-a zi de gripă dezvoltă convulsii sau halucinații în timp ce ia Tamiflu, acest lucru nu dovedește cauzalitatea - boala și fondul său inflamator ar fi putut declanșa evenimentul în sine.

Pentru a rezolva problema, avem nevoie de cohorte mari, bine concepute, cu o „potrivire temporală” precisă: comparați copiii din perioadele cu și fără gripă confirmată; dintre cei care s-au îmbolnăvit, comparați-i pe cei care au primit oseltamivir cu cei care nu au primit-o; analizați separat curele profilactice la contacții fără infecție. Criteriile de evaluare concrete (spitalizări/vizite de urgență din cauza convulsiilor, encefalitei, psihozei, comportamentului suicidar) sunt, de asemenea, importante, la fel ca și metodele care minimizează erorile sistematice (automonitorizarea la un pacient, ținând cont de comorbidități, vârstă, anotimp).

Practica pediatrică are nevoie stringentă de un astfel de răspuns: părinții și unii medici amână uneori terapia din cauza unor vechi „povești de groază”, deși tocmai suprimarea timpurie a replicării virale este cea care reduce potențial riscul de complicații - inclusiv cele neurologice. Dacă se dovedește că principala contribuție la evenimentele neuropsihiatrice la copii este gripa în sine, iar terapia antivirală nu crește, ci reduce acest risc, acest lucru va consolida recomandările pentru administrare timpurie și va ajuta la eliminarea stigmatului din jurul medicamentului.

Ce s-a arătat exact

• Gripa în sine crește riscul de complicații neurologice și psihiatrice la copii, comparativ cu copiii care nu au avut gripă.
• În rândul persoanelor cu gripă, tratamentul cu oseltamivir a redus riscul de evenimente neuropsihiatrice grave cu aproximativ jumătate, comparativ cu lipsa tratamentului.
• Administrarea profilactică de oseltamivir la copiii fără gripă nu a crescut riscul comparativ cu valorile inițiale.

Cum a fost realizat studiul

Studiul de cohortă retrospectiv a inclus 692.295 de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 și 17 ani, asigurați în sistemul Medicaid din Tennessee (observație: 2016-2020). În perioada de observație, au fost înregistrate 1.230 de evenimente neuropsihiatrice grave (898 neurologice și 332 psihiatrice). Evenimentele „grave” au inclus, de exemplu, convulsii, encefalită, tulburări de conștiență, tulburări de mișcare, precum și comportament suicidar sau autovătămător, psihoze/halucinații, tulburări severe de dispoziție.

• Designul și concluziile autorilor (rezumat PubMed): În perioadele de gripă, oseltamivirul este asociat cu un risc redus de evenimente neuropsihiatrice grave; rezultatele susțin utilizarea medicamentului pentru prevenirea complicațiilor gripale.

De ce contează - și ce se va schimba în practică

• Alungarea unei temeri de lungă durată. Ani de zile, ambalajul Tamiflu a avut un avertisment cu „bord negru” despre posibilele efecte neuropsihiatrice. Noi dovezi sugerează că gripa, nu medicamentul, este de vină și că terapia, de fapt, protejează.
• Nu amânați tratamentul. Dacă se suspectează gripă la un copil (în special din grupurile de risc), inițierea timpurie a tratamentului cu oseltamivir poate reduce riscul complicațiilor neurologice/psihiatrice.
• Respectarea recomandărilor. Autorii subliniază: acest lucru consolidează poziția comunităților profesionale (inclusiv a AAP) cu privire la prescrierea antiviralelor pentru gripă la copii.

Fapte și cifre care merită ținute minte

• 692.295 de copii cu vârste cuprinse între 5 și 17 ani; 4 ani de observație (2016-2020).
• 1.230 de evenimente neuropsihiatrice grave în perioada respectivă (≈900 neurologice și 330 psihiatrice).
• La pacienții cu gripă, oseltamivirul reduce riscul unor astfel de evenimente cu aproximativ 50% comparativ cu nicio terapie.

Contextul sezonului 2024/25

Multe centre au raportat complicații neurologice mai frecvente și severe ale gripei la copii în ultimul sezon (inclusiv convulsii și encefalopatie necrozantă) - un alt argument pentru a nu amâna terapia antivirală atunci când este suspectată clinic.

Nuanțe și limitări

• Design observațional: ideal este RCT, dar aici au folosit date voluminoase din lumea reală; este posibilă confuzie reziduală.
• Generalizabilitate: cohorte - Medicaid din Tennessee; rezultatele trebuie confirmate în alte state/țări și populații asigurate.
• Evenimente rare ≠ risc zero: Ca în cazul oricărui medicament, sunt posibile reacții individuale; monitorizarea simptomelor este esențială. (Dar date noi sugerează că, în medie, balanța este în mod clar în favoarea tratamentului.)

Ce ar trebui să facă părinții?

• Contactați medicul pediatru la primele semne de gripă - cel mai bine este să începeți tratamentul în primele 48 de ore.
• Nu întrerupeți tratamentul din cauza „poveștilor de groază” despre Tamiflu: dovezile arată un efect protector asupra sistemului nervos.
• Monitorizați starea copilului dumneavoastră ca în cazul oricărei boli/medicamente (somnolență, convulsii, comportament) - dacă sunteți îngrijorat, solicitați ajutor.

Comentariul autorilor

Autorii își prezintă concluzia destul de direct: sursa de risc este gripa în sine, nu oseltamivirul. În cohorta lor de copii cu confirmare de laborator/clinică a gripei, oseltamivirul a fost asociat cu un risc cu aproximativ 50% mai mic de evenimente neuropsihiatrice grave, în timp ce utilizarea profilactică fără gripă nu a crescut riscul față de valorile inițiale. Aceste rezultate, spune echipa, susțin utilizarea oseltamivirului pentru prevenirea complicațiilor gripale la pacienții pediatrici.

Ceea ce subliniază autorii separat:

• Trei observații luate împreună nu susțin ipoteza „provocării” evenimentelor de către medicamentul în sine: (1) perioadele de gripă sunt asociate cu o creștere a riscului; (2) în timpul gripei, tratamentul este asociat cu o scădere a riscului; (3) fără gripă, oseltamivirul profilactic nu crește riscul.
• Semnificație practică: dacă există o suspiciune clinică de gripă la un copil, nu amânați terapia, în special în cazul grupurilor de risc; îngrijorările legate de „efectele secundare neuropsihiatrice” nu ar trebui să interfereze cu administrarea la timp.
• Limitări ale designului: Acesta este un studiu observațional, deși pe o bază foarte mare (≈692.000 de copii; 1.230 de evenimente grave). Sunt posibile erori reziduale de confuzie, așa că autorii recomandă replicarea în alte populații. Nu se pot exclude reacțiile individuale rare - observația clinică rămâne obligatorie.

Poziția finală a grupului: „Datele noastre sunt în concordanță cu faptul că gripa crește riscul de evenimente neuropsihiatrice grave și că oseltamivir protejează împotriva acestora” - iar acest lucru ar trebui să ghideze atât medicii, cât și părinții în luarea deciziilor în timpul sezonului gripal.

Concluzie

Big data din „lumea reală” a spulberat un vechi mit: oseltamivirul nu provoacă evenimente neuropsihiatrice la copii - dimpotrivă, în caz de gripă, reduce riscul acestora cu aproximativ jumătate. Aceasta înseamnă că pericolul principal provine din virusul în sine, iar terapia antivirală administrată la timp este una dintre modalitățile de lucru pentru a reduce acest pericol.

Sursă (studiu original): Gripă cu și fără tratament cu oseltamivir și evenimente neuropsihiatrice la copii și adolescenți, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995