Noua tehnologie moleculară vizează tumorile și „reduce la tăcere” două oncogene greu de tratat

Cercetătorii de la Centrul de Cancer Lineberger al Universității din Carolina de Nord au dezvoltat o moleculă „doi-în-unu” care poate dezactiva simultan două gene canceroase extrem de greu de vizat, KRAS și MYC, și poate administra medicamente direct către tumorile care exprimă aceste gene. Acest progres este deosebit de promițător pentru tratarea cancerelor dificil de tratat din punct de vedere istoric.

Noua tehnologie implică o compoziție unică de molecule de interferență ARN inversă (ARNi) care au demonstrat o capacitate remarcabilă de a reduce la tăcere genele KRAS mutate și MYC supraexprimate. Interferența ARN este un proces celular în care ARN-urile mici interferente (siARN) dezactivează selectiv sau „reduc la tăcere” genele mutate. Co-tăcerea a dus la o îmbunătățire de până la 40 de ori a inhibării viabilității celulelor canceroase în comparație cu utilizarea siARN-urilor individuale.

Rezultatele analizelor de laborator au fost publicate în Journal of Clinical Investigation.

„Țintirea simultană a două oncogene este similară cu atacarea simultană a două dintre călcâiele lui Ahile ale cancerului, ceea ce are un potențial enorm”, a declarat Chad W. Pecot, MD, autor corespondent al lucrării și profesor de medicină la Facultatea de Medicină a UNC. „Molecula noastră inversă reprezintă dovada conceptului pentru reducerea la tăcere dublă a KRAS și MYC în cancer și este o strategie moleculară inovatoare pentru co-țintirea nu numai a acestor două gene, ci a oricăror două gene la alegere, ceea ce este foarte promițător.”

KRAS și MYC mutate pot promova și susține împreună progresia agresivă a tumorii prin multiple mecanisme, inclusiv stimularea inflamației, activarea căilor de supraviețuire a celulelor canceroase și suprimarea morții celulare.

Mutațiile KRAS sunt prezente în aproape 25% din toate tumorile maligne umane și sunt frecvente în unele dintre cele mai frecvente tipuri de cancer. MYC este, de asemenea, considerată o oncogenă cheie și este disfuncțională în aproximativ 50-70% din cazuri. Mai multe studii au arătat că inactivarea MYC suprimă semnificativ progresia tumorii, ceea ce o face o țintă terapeutică foarte atractivă.

„MYC pare a fi aproape la fel de important ca KRAS, totuși nu există medicamente eficiente care să vizeze MYC”, a declarat Pecot, co-lider al Programului de Terapie a Cancerului Lineberger și director al Centrului de Descoperire a ARN de la UNC. „Studiul nostru este unul dintre primele care caracterizează în profunzime implicațiile terapeutice ale țintirii simultane a ambelor gene. De asemenea, am creat prima moleculă «doi-în-unu» care poate reduce la tăcere atât KRAS, cât și MYC.”

Deoarece majoritatea cancerelor se bazează pe mai multe mutații genetice, sau factori determinanți, pentru a supraviețui, tehnologia este deosebit de valoroasă pentru vizarea simultană a doi factori determinanți cheie. Are un potențial deosebit atunci când ambele ținte, cum ar fi MYC și KRAS, sunt esențiale pentru capacitatea unei celule canceroase de a supraviețui, dar au fost din punct de vedere istoric dificil de vizat cu medicamente. Pecot a remarcat că caracteristicile unice de design fac posibilă deja luarea în considerare a reducerii la tăcere a trei ținte simultan. „Posibilitățile sunt nelimitate”, spune el.

Această descoperire se bazează pe un rezultat similar din laboratorul lui Pecot, publicat în iunie în Cancer Cell, care a descris un mecanism de direcționare a unui medicament către o variantă specifică a genei KRAS, cunoscută sub numele de KRAS G12V. Acum, Pecot și colegii săi au dezvoltat o moleculă ARNi care poate suprima toate mutațiile KRAS găsite în cancer.

Deși această abordare mai amplă este mai puțin specifică decât metoda anterioară care vizează KRAS G12V, are potențialul de a trata un grup mult mai mare de pacienți, inclusiv pe cei cu cele mai frecvente mutații KRAS întâlnite în cancerele pulmonare, de colon și pancreatice. Împreună, aceste tipuri de cancer vor reprezenta aproape o jumătate de milion de cazuri noi în SUA în acest an, potrivit Societății Americane de Cancer.

„Per total, acesta este un alt exemplu excelent de terapie ARN dezvoltată la UNC prin intermediul Centrului de Descoperire a ARN”, a spus Pecot. „Aceste progrese ar putea aduce o speranță reală pacienților cu cancere asociate cu KRAS.”