Mutațiile mitocondriale din ouă nu se acumulează odată cu vârsta

Se știe de mult timp că numărul mutațiilor ADN-ului mitocondrial (ADNmt) din țesuturile umane crește odată cu vârsta. Dar ce se întâmplă în ovocite, celulele cheie pentru transmiterea ADNmt către următoarea generație? Un nou studiu publicat în Science Advances arată că, la om, nu există o creștere legată de vârstă a mutațiilor ADNmt în ovocite, în timp ce mutațiile cresc în sânge și salivă. Mai mult, ovocitele prezintă dovezi ale unei selecții purificatoare bazate pe frecvența alelelor, care „elimină” modificările potențial dăunătoare.

Metode de cercetare

Oamenii de știință au secvențiat ADNmt în ovocite individuale: au fost analizate 80 de ovule de la 22 de femei cu vârste cuprinse între 20 și 42 de ani, iar rezultatele au fost comparate cu ADNmt din sângele și saliva acelorași participante. Aceștia au evaluat heteroplasmia (proporția de copii mutante ale ADNmt) și distribuția mutațiilor în genom pentru a identifica semne de selecție - în principal un deficit de mutații de înaltă frecvență în regiunile critice din punct de vedere funcțional.

Rezultate cheie

• Nicio tendință de vârstă în ovocite. Spre deosebire de sânge și salivă, unde ratele de mutație ale ADNmt au crescut odată cu vârsta (cu aproximativ o treime), nu s-a detectat nicio creștere în ovocitele umane.
• Selecția frecvenței alelelor. Mutațiile de înaltă frecvență din ovocite sunt mai puțin frecvente în regiunile ADNmt importante din punct de vedere funcțional decât se așteaptă întâmplător; cele de joasă frecvență sunt distribuite mai uniform, un semn al selecției purificatoare în acțiune.
• În contrast cu țesuturile somatice: În sângele/saliva acelorași femei, mutațiile cresc odată cu vârsta, subliniind faptul că linia reproductivă este protejată de mecanisme de control al calității, spre deosebire de celulele somatice.

Interpretare și concluzii clinice

Lucrarea întărește ideea că există bariere biologice în linia germinală feminină umană împotriva acumulării de variante mitocondriale periculoase, probabil printr-o combinație de blocaje, eliminare selectivă a mitocondriilor și/sau selecție celulară a ovocitelor. În termeni practici, aceasta înseamnă că vârsta maternă târzie nu duce în sine la o creștere asemănătoare avalanșei a mutațiilor ADNmt în ovule. Acest lucru nu elimină riscurile legate de vârstă asociate cu aneuploidiile cromozomiale etc., dar reduce îngrijorările specifice legate de mutațiile mitocondriale.

Comentariile autorilor

• Mesaj cheie: Spre deosebire de sânge și salivă, mutațiile ADNmt nu se acumulează odată cu vârsta în ovocitele femeilor; „ADNmt din ovocitele umane este protejat de acumularea de mutații legate de vârstă”, subliniază autorii. Acest lucru este relevant cu atât mai mult cu cât oamenii „amână din ce în ce mai mult nașterea copiilor”.
• Cum sunt acestea „protejate” mai exact? În ovocite, variantele cu frecvență înaltă (≥1%) sunt semnificativ mai puțin frecvente în regiunile codificatoare, în timp ce variantele cu frecvență joasă sunt distribuite mai uniform. Autorii interpretează acest lucru ca o selecție purificatoare dependentă de frecvență care elimină mutațiile potențial dăunătoare.
• Implicații practice: Monitorizarea reduce îngrijorările legate de faptul că vârsta maternă ulterioară crește riscul transmiterii mutațiilor mitocondriale la copii (acest lucru nu neagă alte riscuri legate de vârstă, cum ar fi aneuploidiile) și poate fi utilizată în consilierea reproductivă.
• Limitări menționate de autori: Studiul a inclus 80 de ovocite individuale de la 22 de femei cu vârste cuprinse între 20 și 42 de ani; eșantionul și intervalul de vârstă sunt limitate, fiind necesare extinderea și validarea independentă.
• Context cu datele anterioare: Autorii observă consecvența cu modelele de primate: la macaci, creșterea mutațiilor în ovocite a fost observată doar până la vârsta de ~9 ani și apoi nu a mai crescut - indicând mecanisme comune de apărare a liniei germinale.

Autorii subliniază faptul că „mutațiile nu cresc odată cu vârsta” în special în cazul ovocitelor și că organismul previne în mod activ fixarea variantelor potențial dăunătoare - un alt argument în favoarea existenței unor mecanisme dezvoltate evolutiv pentru protejarea liniei germinale. De asemenea, ei observă contrastul: în țesuturile somatice (sânge, salivă), încărcătura de mutații crește odată cu vârsta, în timp ce în ovule nu, ceea ce este important pentru înțelegerea riscurilor sarcinii târzii și a ereditabilității bolilor mitocondriale.