Medicina ARNm pentru inimă: de la creșterea vaselor după un atac de cord până la editarea genomului

Într-o analiză publicată în Theranostics, cardiologi chinezi și internaționali au sintetizat realizările și perspectivele actuale ale utilizării terapiei cu ARNm modificat în cardiologie. Platforma ARNm permite producerea rapidă de proteine direcționate direct în țesuturile dorite, fără riscul integrării în genom, ceea ce o face un instrument ideal pentru regenerarea miocardică, scăderea colesterolului, combaterea fibrozei și chiar editarea genomului.

1. Recuperarea după un atac de cord

• ARNm-VEGF-A: Administrarea directă a ARNm ambalat în LNP care codifică factorul de creștere endotelial vascular A în zona de infarct la șoareci și porci a indus o angiogeneză semnificativă (creșterea de noi capilare) și o îmbunătățire a perfuziei miocardice în decurs de 7-14 zile.
• Reducerea masei infarctului: Cardiomiocitele din jurul cicatricei au prezentat o apoptoză redusă și o proliferare crescută, rezultând o reducere cu 30-40% a suprafeței infarctului în comparație cu grupul de control.

2. Combaterea aterosclerozei și a hipercolesterolemiei

• Inhibitori ai ARNm-PCSK9: Utilizarea ARNm eliberați prin LNP care produc anticorpi mici sau fragmente de anticorpi cu lanț unic împotriva PCSK9 a redus nivelul plasmatic de PCSK9 cu >85% și colesterolul LDL cu 60-70% în modelele preclinice.
• Avantaje față de medicamentele monoclonale: O singură administrare a formulei de ARNm a menținut efectul timp de peste 4 săptămâni și a eliminat necesitatea injecțiilor costisitoare la fiecare 2-4 săptămâni.

3. Tratamentul și prevenirea insuficienței cardiace

• ARNm antifibrotic: LNP-ARNm-FAP (proteina activă fibroblastică) în modelele murine de infarct miocardic a suprimat activarea fibroblastelor cardiace, încetinind formarea țesutului cicatricial.
• ARNm-microARN (miR-499): ARNm care codifică miR-499 a redus apoptoza cardiomiocitelor și a activat căile de fosforilare oxidativă, ceea ce a îmbunătățit semnificativ contractilitatea cardiacă și supraviețuirea animalelor.

4. Editare genomică pentru corecție pe termen lung

• VERVE-101: Aceasta este o bază CRISPR/Cas încapsulată în LNP (editor de adenină) împotriva PCSK9 în ficat. La primatele preclinice, o singură perfuzie a dus la o editare a genei PCSK9 cu >90% și o reducere cu 70% a colesterolului LDL, cu efecte care durează cel puțin 6 luni.
• Siguranță: Nu s-au observat mutații semnificative în afara țintei sau reacții toxice sistemice, ceea ce indică o precizie mai mare a formulelor ARNm de editare a bazelor.

Subtilități tehnice

• Optimizarea ARNm: Utilizarea pseudouridinei și acetil-5-metilcitidinei crește stabilitatea și reduce imunogenitatea; adaptarea capselor 5' și a UTR îmbunătățește traducerea.
• Purtători: Nanoparticulele lipidice cu un raport optim de lipide ionice, fosfolipide și lipide PEG asigură o eficiență ridicată a livrării către cardiomiocite sau ficat.
• Controlul dozei și al momentului exprimării: medicamentele ARNm produc o „explozie” de expresie timp de 48-72 de ore, după care nivelurile de proteine scad rapid, reducând riscurile modificărilor pe termen lung ale celulelor.

Comentariile autorilor

„Terapia cu ARNm deschide un nivel complet nou de precizie și flexibilitate în cardiologie, de la redeschiderea vaselor de sânge până la editarea genelor”, a declarat Dr. Fanli Peng, autorul principal al studiului.

„Principalele provocări sunt asigurarea administrării durabile și sigure a dozelor repetate, precum și creșterea producției la standardele GMP”, adaugă coautorul, prof. Yun Zhang.

Perspective pentru traducerea clinică

• Studii clinice: Sunt deja planificate studii de fază I/II pentru ARNm-VEGF-A în insuficiența cardiacă refractară și pentru LNP-ARNm-PCSK9 în hipercolesterolemie.
• Strategii combinate: Posibilitatea de a combina terapia cu ARNm cu medicamente tradiționale cu molecule mici sau celule stem pentru efecte sinergice.
• Medicină personalizată: Adaptarea rapidă a secvențelor de codificare a ARNm la profilurile genetice individuale ale pacienților.

Platforma ARNm promite să devină un „constructor” universal în cardiologie, permițând ca aceleași tehnologii de bază să rezolve o gamă largă de boli cardiovasculare - de la angiogeneză la editarea genomică reglementată.