Glioamele în vizorul flavonoidelor: mecanisme de acțiune și forme inteligente de administrare

Glioamele sunt cele mai frecvente tumori ale sistemului nervos central, iar glioblastomul rămâne cea mai agresivă față a lor. Chiar și cu intervenții chirurgicale, radioterapie și temozolomidă, prognosticul pentru mulți pacienți este sumbru. În acest context, se utilizează idei neconvenționale - de la vectori virali la... polifenoli alimentari. O nouă recenzie din Nutrients a colectat date despre trei „vedete” ale flavonoidelor vegetale - luteolina, quercetina și apigenina - și efectele lor antitumorale în modele celulare și animale de glioame și, în același timp, a demontat principalul obstacol: cum să se transmită aceste molecule prin bariera hematoencefalică (BHE) și să se mențină în sânge suficient de mult timp pentru a fi utile.

Pe scurt: toți cei trei compuși pot opri diviziunea celulară a gliomului, pot declanșa apoptoza, pot interfera cu formarea vaselor de sânge și migrarea tumorii - dar biodisponibilitatea este scăzută, metabolismul este rapid, iar aceștia trec slab prin BHE. Prin urmare, principalul progres acum se află în formele de administrare inteligentă (nanolipozomi, mikele, „bilosomi”, nanoparticule de PLGA și chiar sisteme de gel intranazal).

Fundal

Glioamele sunt cele mai frecvente tumori primare ale SNC, iar glioblastomul rămâne cea mai agresivă variantă a acestora: chiar și cu intervenție chirurgicală, radioterapie și temozolomidă, prognosticul este adesea nefavorabil. Acest lucru determină căutarea unor abordări adjuvante și combinate care pot ataca simultan proliferarea tumorală, invazia, angiogeneza și rezistența la medicamente. În acest context, există un interes tot mai mare pentru polifenolii alimentari - molecule cu acțiune multi-țintă (reglarea PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glicoliză, EMT, angiogeneză), dintre care se remarcă flavonoidele luteolină, quercetină și apigenină. În modelele preclinice de glioame, acestea inhibă creșterea și migrarea celulară, declanșează apoptoza și cresc sensibilitatea la radiații/chimioterapie.

Cu toate acestea, principalul motiv pentru care candidații „naturali” nu au ajuns încă în clinică este farmacocinetica și barierele de eliberare. Luteolina, quercetina și apigenina se caracterizează prin solubilitate scăzută și conjugare rapidă și trec greu prin bariera hematoencefalică; concentrațiile „în plăci” sunt evident insuficiente pentru efectul terapeutic. Prin urmare, accentul cercetării se pune pe purtătorii inteligenți (nanolipozomi, micele polimerice, nanoparticule de PLGA, „bilosomi”, geluri intranazale) care cresc biodisponibilitatea, prelungesc circulația și îmbunătățesc penetrarea tumorii, precum și pe testarea sinergiilor cu radioterapia și temozolomida pentru regimuri de economisire a dozei. Această discrepanță translațională - între biologia convingătoare și eliberarea către țintă - este cea pe care literatura modernă încearcă să o elimine.

În cele din urmă, provocarea științifică constă în confirmarea, în modele preclinice standardizate, a faptului că nanoformele de flavonoide ating concentrații eficiente în țesutul tumoral și îmbunătățesc rezultatele „concrete” (volum, Ki-67, angiogeneză, supraviețuire), identificarea biomarkerilor de răspuns (inclusiv semnăturile microARN și efectele metabolice) și apoi transferarea celor mai buni candidați în studii clinice timpurii ca adjuvanți la standardele actuale.

Cine este cine și cum funcționează

• Luteolină (pătrunjel, țelină, cimbru, mentă): în modelele de gliom, aceasta reglează negativ căile PI3K/AKT/mTOR, crește stresul ROS și permeabilitatea mitocondrială, activează caspazele 3/8/12, modifică echilibrul mediatorilor lipidici către ceramide (semnalizare antitumorală) și reglează negativ S1P. Există dovezi ale unui efect asupra microARN-urilor (miR-124-3p, miR-17-3p) și a regulatorului Musashi, proteina de legare a ARN-ului, care reduce indirect invazia și rezistența la medicamente. La șoareci, xenogrefele GBM se micșorează fără pierdere în greutate sau hepatotoxicitate.
• Quercetină (ceapă, mere, fructe de pădure, varză): pe lângă efectul antiproliferativ, acționează sinergic cu chimioterapia clasică (într-o serie de modele - cu cisplatină; în gliom - cu temozolomidă, a redus toxicitatea asupra greutății corporale). În xenogrefe, a redus volumul tumoral, Ki-67, a inhibat EMT (N-caderina, vimentina, β-catenina, ZEB1 au scăzut; E-caderina a crescut), iar nanoformele cu quercetină au întrerupt neoangiogeneza prin VEGFR2.
• Apigenină (mușețel, pătrunjel, țelină, cimbru): inhibă migrarea și declanșează apoptoza în celule; în modelele vii, efectul este mai puțin stabil. Într-un studiu, s-a obținut doar un răspuns moderat împotriva gliomului C6; într-un altul, apigenina a acționat ca un radiosensibilizator - a suprimat glicoliza (HK, PFK, PK, LDH), a redus GLUT1/3 și PKM2 și, astfel, a făcut celulele mai sensibile la iradierea cu 8 Gy.

Aproape toate aceste molecule suferă de aceeași problemă: solubilitate slabă, biodisponibilitate orală scăzută, conjugare rapidă în ficat și penetrare deficitară a barierei hematoencefalice. Așadar, cercetătorii se orientează către tehnologii de administrare - iar acest lucru pare să funcționeze.

Cum sunt „livrate” către țintă

• Nanolipozomi și micele polimerice (inclusiv MPEG-PCL): stabilizează molecula, îmbunătățesc profilul de distribuție, cresc absorbția de către celulele gliomului.
• Bilosomi și sisteme acoperite cu chitosan pentru administrare intranazală: cresc fluiditatea membranei/timpul de retenție în cavitatea nazală și îmbunătățesc accesul la SNC, ocolind anumite bariere.
• Nanoparticulele de PLGA, „magnetolipozomii”, conjugatele de albumină/lactoferină etc.: îmbunătățesc transportul prin BBB și acumularea în tumoră; platformele individuale transportă în mod specific quercetină + inhibitor metabolic (3-BP), ceea ce a redus angiogeneza și volumul tumoral la șoareci.

Ca să fim corecți, toate acestea sunt încă în stadiu preclinic. Niciunul dintre compuși nu a ajuns încă în studii randomizate la pacienți cu glioame, iar comparabilitatea studiilor pe animale este limitată de diferite modele, doze și durate. Există însă câteva indicii despre cu ce să le combinăm.

Ce poate spori efectul în viitor

• Combinațiile cu radioterapie (apigenină ca radiosensibilizant) și cu temozolomidă/alte citostatice (quercetină/luteolină) sunt o idee pentru testarea schemelor de economisire a dozei.
• Profilarea microARN: luteolina/apigenina modifică probabil „rețeaua” de reglare a genelor tumorale; omnicile sistematice ar putea sugera ținte și biomarkeri de răspuns.
• Modelarea PK/PD: va ajuta la selectarea schemelor de dozare și a „ferestrelor” pentru menținerea concentrațiilor terapeutice în țesutul tumoral cu riscuri minime.
• Standardizarea modelelor: astăzi, diversitatea metodelor face dificilă compararea efectelor între studii; sunt necesare protocoale cu criterii de evaluare uniforme (volum, Ki-67, densitate vasculară, supraviețuire).

În final, o concluzie „pământească” importantă: a bea ceai de mușețel sau a mânca mai mult pătrunjel este, desigur, bun, dar nu o terapie pentru gliom. Concentrațiile eficiente în experimente sunt incomparabile cu cele oferite de o dietă obișnuită, iar abordarea suplimentelor alimentare are atât riscuri, cât și iluzii. Dacă aceste molecule au un viitor clinic, atunci în nanoforme și în scheme combinate, și nu ca „medicamente naturale” independente.

Rezumat

Luteolina, quercetina și apigenina prezintă o activitate anti-gliom convingătoare în linii celulare și animale, dar drumul lor către clinică este limitat de farmacocinetică și de BHE. Arsenalul include deja soluții tehnologice pentru administrare și combinații logice cu radioterapie/chimioterapie; următorul pas îl reprezintă studiile preclinice și clinice bine concepute cu biomarkeri de răspuns.

Sursa: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. și colab. Polifenoli alimentari: luteolina, quercetina și apigenina ca agenți terapeutici potențiali în tratamentul glioamelor. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202