A fost creat primul mini-cercel uman cu o barieră hematoencefalică funcțională

O nouă cercetare realizată de o echipă condusă de experți de la Spitalul de Copii din Cincinnati a dus la crearea primului mini-creier uman din lume cu o barieră hematoencefalică (BHE) complet funcțională.

Această descoperire semnificativă, publicată în revista Cell Stem Cell, promite să accelereze înțelegerea și să îmbunătățească tratamentele pentru o gamă largă de boli ale creierului, inclusiv accident vascular cerebral, boli cerebrovasculare, cancer cerebral, boala Alzheimer, boala Huntington, boala Parkinson și alte afecțiuni neurodegenerative.

„Lipsa unui model autentic de BHE uman a reprezentat un obstacol major în studierea bolilor neurologice”, a declarat autorul principal al studiului, Dr. Ziyuan Guo.

„Descoperirea noastră implică generarea de organoizi BHE umani din celule stem pluripotente umane, imitând dezvoltarea neurovasculară umană pentru a crea o reprezentare exactă a barierei în țesutul cerebral funcțional și în creștere. Acesta este un progres important, deoarece modelele animale pe care le folosim în prezent nu reflectă cu exactitate dezvoltarea creierului uman și funcționalitatea BHE.”

Ce este bariera hematoencefalică?

Spre deosebire de restul corpului nostru, vasele de sânge din creier au un strat suplimentar de celule strâns ambalate care limitează drastic dimensiunea moleculelor care pot trece din fluxul sanguin în sistemul nervos central (SNC).

O barieră funcțională menține creierul sănătos, împiedicând pătrunderea substanțelor dăunătoare, permițând în același timp nutrienților vitali să ajungă la creier. Cu toate acestea, aceeași barieră împiedică, de asemenea, multe medicamente potențial benefice să pătrundă în creier. În plus, mai multe tulburări neurologice sunt cauzate sau agravate atunci când BHE nu se formează corect sau începe să se descompună.

Diferențele semnificative dintre creierul uman și cel animal au făcut ca multe medicamente noi promițătoare, dezvoltate folosind modele animale, să nu se ridice ulterior la înălțimea așteptărilor atunci când sunt testate pe oameni.

„Acum, prin bioinginerie cu celule stem, am dezvoltat o platformă inovatoare bazată pe celule stem umane, care ne permite să studiem mecanismele complexe care guvernează funcția și disfuncția BHE. Acest lucru oferă oportunități fără precedent pentru descoperirea de medicamente și intervenții terapeutice”, spune Guo.

Depășirea unei probleme de lungă durată

Echipe de cercetare din întreaga lume se întrec în dezvoltarea de organoizi cerebrali - structuri 3D minuscule, în creștere, care imită etapele incipiente ale formării creierului. Spre deosebire de celulele cultivate într-un vas plat de laborator, celulele organoide sunt conectate între ele. Se auto-organizează în forme sferice și „comunică” între ele, la fel cum fac celulele umane în timpul dezvoltării embrionare.

Spitalul de Copii din Cincinnati a fost lider în dezvoltarea altor tipuri de organoizi, inclusiv a primilor organoizi funcționali intestinali, gastrici și esofagieni din lume. Însă până acum, niciun centru de cercetare nu reușise să creeze un organoid cerebral care să conțină stratul de barieră special găsit în vasele de sânge ale creierului uman.

Le numim modele noi „asamblaje BBB”

Echipa de cercetare a numit noul lor model „asambloizi BBB”. Numele lor reflectă realizarea care a făcut posibilă această descoperire. Acești asambloizi combină două tipuri diferite de organoizi: organoizi cerebrali, care reproduc țesutul cerebral uman, și organoizi ai vaselor de sânge, care imită structurile vasculare.

Procesul de combinare a început cu organoizi cerebrali cu diametrul de 3-4 milimetri și organoizi ai vaselor de sânge cu diametrul de aproximativ 1 milimetru. Pe parcursul a aproximativ o lună, aceste structuri separate s-au contopit într-o singură sferă cu diametrul de puțin peste 4 milimetri (aproximativ 1/8 de inch, sau aproximativ de mărimea unei semințe de susan).

Descrierea imaginii: Procesul de fuzionare a două tipuri de organoizi pentru a crea un organoid din creierul uman care include bariera hematoencefalică. Credit: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Aceste organoide integrate recreează multe dintre interacțiunile neurovasculare complexe observate în creierul uman, dar nu sunt modele complete ale creierului. De exemplu, țesutul nu conține celule imune și nu are conexiuni cu restul sistemului nervos al corpului.

Echipele de cercetare de la Cincinnati Children’s Hospital au făcut și alte progrese în fuzionarea și stratificarea organoizilor din diferite tipuri de celule pentru a crea „organoizi de generație următoare” mai complecși. Aceste progrese au contribuit la fundamentarea unor noi lucrări privind crearea de organoizi cerebrali.

Este important de menționat că ansamblurile de BHE pot fi cultivate folosind celule stem umane neurotipice sau celule stem de la persoane cu anumite boli cerebrale, reflectând astfel variante genetice și alte afecțiuni care pot duce la afectarea funcției barierei hematoencefalice.

Dovada inițială a conceptului

Pentru a demonstra utilitatea potențială a noilor asamblaje, echipa de cercetare a folosit o linie de celule stem derivate de la pacienți pentru a crea asamblaje care reproduceau cu acuratețe caracteristicile cheie ale unei afecțiuni cerebrale rare numite malformație cavernoasă cerebrală.

Această tulburare genetică, caracterizată printr-o deteriorare a integrității barierei hematoencefalice, are ca rezultat grupuri de vase de sânge anormale în creier, care adesea seamănă ca aspect cu zmeura. Tulburarea crește semnificativ riscul de accident vascular cerebral.

„Modelul nostru a recapitulat cu exactitate fenotipul bolii, oferind noi perspective asupra patologiei moleculare și celulare a bolilor cerebrovasculare”, spune Guo.

Aplicații potențiale

Co-autorii văd o varietate de aplicații potențiale pentru ansamblurile BBB:

• Screening personalizat al medicamentelor: Ansamblurile BBB derivate de la pacienți pot servi ca avatare pentru a adapta terapia la pacienți pe baza profilurilor lor genetice și moleculare unice.
• Modelarea bolilor: Pentru o serie de tulburări neurovasculare, inclusiv afecțiuni rare și complexe genetic, lipsesc sisteme model bune pentru cercetare. Succesul în crearea ansamblurilor BHE ar putea accelera dezvoltarea de modele de țesut cerebral uman pentru o gamă mai largă de afecțiuni.
• Descoperirea de medicamente cu randament ridicat: Creșterea producției de assembloizi ar putea permite o analiză mai precisă și mai rapidă a posibilității ca potențialele medicamente pentru creier să traverseze eficient bariera helicoidală (BHE).
• Testarea toxinelor din mediu: Adesea bazate pe sisteme model animale, ansamblurile BBB pot ajuta la evaluarea efectelor toxice ale poluanților din mediu, ale produselor farmaceutice și ale altor compuși chimici.
• Dezvoltarea imunoterapiei: Prin explorarea rolului BBB în bolile neuroinflamatorii și neurodegenerative, noi ansambluri ar putea sprijini administrarea terapiilor imune la nivelul creierului.
• Bioinginerie și cercetare în domeniul biomaterialelor: Inginerii biomedicali și specialiștii în materiale pot profita de disponibilitatea unui model de BBB de laborator pentru a testa noi biomateriale, vehicule de administrare a medicamentelor și strategii de inginerie tisulară.

„Per total, ansamblurile BBB reprezintă o tehnologie revoluționară cu implicații largi pentru neuroștiințe, descoperirea de medicamente și medicina personalizată”, spune Guo.