Duo de proteine fungice care taie membrana, legate de alergiile respiratorii

Oamenii de știință de la Institutul Național de Științe Biologice din Beijing raportează că două proteine formatoare de pori din mucegaiul comun Alternaria alternata perforează membranele epiteliale ale căilor respiratorii și declanșează semnale care duc la inflamația alergică a căilor respiratorii.

Alergenii care declanșează imunitatea de tip 2 - cum ar fi acarienii de praf, polenul și sporii de mucegai - sunt structural similari între ei. Receptorii de recunoaștere a tiparelor se ocupă de amenințările bacteriene și virale, în timp ce răspunsurile de tip 2 par să detecteze leziunile tisulare.

Calea de semnalizare MAPK acționează ca o centrală moleculară în interiorul celulelor epiteliale, traducând stresul extern în comenzi la nivel genetic. Citokina IL-33 este un „semnal de alarmă” care este în mod normal stocat în nucleele celulelor căilor respiratorii, dar este eliberat brusc atunci când membranele sunt deteriorate, recrutând celule imune înnăscute și direcționând un răspuns. În inflamația alergică a căilor respiratorii, activitatea MAPK amplifică programele inițiate de IL-33, plasând ambele componente moleculare în centrul procesului inflamator.

În studiul intitulat „Perforarea membranei celulare epiteliale induce inflamația alergică a căilor respiratorii”, publicat în revista Nature, oamenii de știință au dezvoltat o strategie de purificare și recreare a sistemului pentru a testa dacă proteinele fungice ar putea declanșa inflamația de tip 2 prin mecanisme de recunoaștere epitelială.

Liniile celulare epiteliale pulmonare umane și administrarea intranazală repetată de proteine la șoareci au fost utilizate ca modele experimentale, monitorizând activarea timpurie prin eliberarea de IL-33, fosforilarea MAPK și expresia genelor legate de inflamație.

Cercetătorii au descoperit două proteine din mucegaiul Alternaria alternata, numite Aeg-S și Aeg-L, care acționează împreună pentru a perfora membranele celulelor căilor respiratorii. Imaginile microscopice le arată legate între ele într-o structură de tip „burghiu” în formă de inel. La doze mici, calciul pătrunde în celule și declanșează cascada MAPK; la concentrații mai mari, celulele se descompun și eliberează IL-33, o substanță de „alarmare”. Niciuna dintre proteine nu este activă singură.

Blocarea intrării calciului sau inhibarea cascadei MAPK oprește complet toate reacțiile ulterioare. Inhalarea unei perechi de proteine la șoareci provoacă semne clasice de alergie: acumularea de eozinofile în plămâni, activarea celulelor T-helper 2 și o creștere bruscă a nivelului de IgE, în timp ce mucegaiul căruia îi lipsește una dintre proteine nu provoacă inflamația tractului respirator.

Șase toxine formatoare de pori, fără legătură structurală - de la fungi, bacterii, anelide și cnidari - au indus modificări similare în răspunsurile epiteliale și imune atunci când au fost inhalate, inclusiv eliberarea de IL-33 și activarea MAPK în celulele epiteliale chiar și fără feedback IL-33.

Constatările sugerează că perforarea membranei este recunoscută de organism ca un semnal de pericol și este suficientă pentru a declanșa căile imune de tip 2 în epiteliul căilor respiratorii. Autorii sugerează că mulți alergeni și veninuri aparent fără legătură conțin proteine formatoare de pori și că perforarea ar putea explica de ce stimuli atât de diverși provoacă inflamații similare ale căilor respiratorii.