Deficitul de litiu și debutul bolii Alzheimer: Ce s-a descoperit și de ce este important

În creierul șoarecilor, lipsa propriului litiu (nu litiul din pastile, ci substanța care circulă în cantități mici în organism) accelerează caracteristicile cheie ale bolii Alzheimer - mai mult amiloid și fosfo-tau, inflamarea microgliei și astrocitelor, pierderea sinapselor, axonilor și mielinei, plus pierderea memoriei. Înlocuirea acestui „endo-litiu” cu doze mici dintr- o formă specială numită orotat de litiu previne și chiar inversează parțial aceste modificări în modelele Alzheimer și la șoarecii sănătoși îmbătrâniți. Din punct de vedere mecanic, o parte a efectului are loc prin suprimarea kinazei GSK3β, implicată de mult timp în patogeneza bolii. Studiul este publicat în revista Nature.

Ce au făcut mai exact oamenii de știință?

• Șoarecii au avut o dietă deficitară de litiu, astfel încât nivelurile lor corticale de litiu au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru a dus la procese accelerate „asemănătoare Alzheimerului” la animale: plăci amiloide, fosfo-tau, neuroinflamație, pierderea sinapselor/mielinei și un declin al performanței cognitive. Unele dintre aceste efecte au fost asociate cu activarea GSK3β.
• Ei au efectuat secvențieri ARN la nivel de nucleu singular (în esență, au „scanat” activitatea genelor în funcție de tipurile de celule cerebrale) și au observat că, în cazul deficitului de litiu, modificările transcriptomice din multe populații de celule se suprapun cu modificările din boala Alzheimer.
• Ei au încercat orotatul de litiu (LiO), o sare organică de litiu care este mai puțin predispusă să adere la amiloid decât carbonatul de litiu standard (LiC). La doze mici care au menținut nivelurile de litiu în intervalul „natural”, LiO a prevenit și/sau a inversat patologia și pierderea memoriei la șoarecii cu Alzheimer și a redus inflamația legată de vârstă la șoarecii normali.

De ce anume „orostat”?

Există o idee veche: litiul ajută la neurodegenerare (este, de asemenea, un medicament psihiatric). În practică, utilizarea carbonatului de litiu în clinică se confruntă adesea cu două probleme:

1. Toxicitate la doze farmacologice (rinichi, tiroidă).
2. În creierele cu amiloid, litiul din carbonat pare să fie prins în plăci și mai puțin capabil să ajungă la restul țesutului.

Autorii au arătat diferențe fizico-chimice: sărurile organice (inclusiv LiO2) au o conductivitate/ionizare mai mică și se leagă mai puțin de oligomerii Aβ, astfel încât este mai puțin probabil să se „blocheze” în plăci → mai mult litiu este disponibil în țesutul neafectat. În cartografierea cu microsonde la șoareci, LiO2 a indicat un raport „placă/non-placă” mai mic și un nivel mai mare de litiu în fracțiunile sănătoase ale hipocampului în comparație cu LiC.

Ce anume s-a îmbunătățit la șoareci?

• Mai puțin amiloid și fosfo-tau, mai multă proteină postsinaptică PSD-95.
• Mielină mai bună și mai multe oligodendrocite în corpul calos.
• Microglie și astrocite mai puțin activate (Iba1, GFAP), niveluri mai scăzute de citokine proinflamatorii (IL-6, IL-1β).
• Microglia a fost mai activă în captarea și utilizarea Aβ (atât in vivo la șoarecii bătrâni, cât și în testele bazate pe celule).
• Memoria a fost restabilită chiar și atunci când tratamentul cu LiO2 a fost inițiat în stadii avansate ale patologiei amiloide (testul labirintului acvatic Morris), fără modificări ale activității/anxietății generale.

La nivel molecular, LiO2 a scăzut activitatea GSK3β (inclusiv forma activă fosforilată) și a crescut β-catenina nucleară, markeri așteptați ai inhibării căii prin care litiul poate influența tau și plasticitatea.

Cum se leagă asta de oameni?

• Studiul arată că homeostazia litiului nu este o problemă de mică importanță: perturbarea acestuia poate fi o legătură timpurie în patogeneza bolii Alzheimer (cel puțin în modele). Terapia de înlocuire cu „microdoze” cu săruri care ocolesc amiloidul pare o abordare preventivă sau terapeutică promițătoare - din nou: în modele.
• Important: nu este vorba despre „consumul de suplimente de litiu”. Niveluri scăzute comparabile cu cele naturale au funcționat la șoareci; siguranța/eficacitatea la om nu au fost dovedite. Carbonatul clasic la concentrații terapeutice are o doză și prezintă riscuri diferite (rinichi, tiroidă), iar orotatul este o sare diferită, iar cinetica/siguranța sa în timpul utilizării pe termen lung la populația vârstnică nu au fost studiate clinic.

Limitări și ce urmează

• Acesta este un studiu pe șoareci + secvențiere nucleară pe șoareci; descoperiri similare trebuie confirmate și la oameni.
• Autorii au selectat cu atenție dozele și schemele de tratament. Acestea nu pot fi transferate „ca atare” în clinică: sunt necesare faze I-III, monitorizare strictă a siguranței (electroliți, rinichi, tiroidă) și biomarkeri ai distribuției litiului în creier.
• Întrebări interesante pentru viitor:
  • Este posibilă monitorizarea „litiului cerebral” neinvazivă?
  • Funcționează deja abordarea pentru deficiența cognitivă ușoară?
  • Ajută în cazul altor afecțiuni „amiloide” sau în cazul modificărilor microgliale posttraumatice?
  • Există factori genetici/metabolici care influențează homeostazia litiului?

Concluzie

Lucrarea avansează ușor spre ideea următoare: nu doar amiloidul și tau, ci și modificările microscopice ale compoziției elementare a creierului (litiu!) pot schimba semnificativ traiectoria bolii. Și dacă este posibil să se restabilească fondul „corect” de litiu într-un mod măsurat și sigur - în special cu săruri care nu se lipesc de plăci - aceasta s-ar putea transforma într- o nouă clasă de prevenire și terapie a Alzheimerului. Deocamdată, aceasta este o poveste frumoasă, dovedită, despre animale - dar suficient de puternică pentru a se extinde la oameni.