De ce pacienții nefumători cu cancer pulmonar au rezultate mai proaste?

Cercetătorii de la University College London (UCL), Institutul Francis Crick și AstraZeneca au descoperit motivul pentru care tratamentele țintite pentru cancerul pulmonar fără celule mici nu funcționează la unii pacienți, în special la cei care nu au fumat niciodată.

Un studiu publicat în Nature Communications arată că celulele canceroase pulmonare cu două mutații genetice specifice sunt mai predispuse să își dubleze încărcătura genomică, ceea ce le ajută să supraviețuiască tratamentului și să dezvolte rezistență la acesta.

În Regatul Unit, cancerul pulmonar este al treilea cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de deces prin cancer. Aproximativ 85% dintre pacienții cu cancer pulmonar au cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) și este cel mai frecvent tip la pacienții care nu au fumat niciodată. Luat în considerare separat, cancerul pulmonar la „nefumătorii niciodată” este a cincea cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel mondial.

Cea mai frecventă mutație genetică întâlnită în NSCLC implică gena receptorului factorului de creștere epidermală (EGFR), care permite celulelor canceroase să crească mai rapid. Aceasta se găsește în aproximativ 10-15% din cazurile de NSCLC din Regatul Unit, în special la pacienții care nu au fumat niciodată.

Supraviețuirea depinde de stadiul cancerului, iar doar aproximativ o treime dintre pacienții cu NSCLC în stadiul IV și o mutație EGFR supraviețuiesc trei ani.

Tratamentele pentru cancerul pulmonar care vizează această mutație, cunoscute sub numele de inhibitori EGFR, există de mai bine de 15 ani. Cu toate acestea, în timp ce tumorile canceroase ale unor pacienți se micșorează cu inhibitori EGFR, alți pacienți, în special cei cu o mutație suplimentară în gena p53 (care joacă un rol în suprimarea tumorilor), nu răspund la tratament și au rate de supraviețuire mult mai mici. Însă oamenii de știință și medicii nu au putut explica de ce se întâmplă acest lucru.

Pentru a găsi răspunsul, cercetătorii au reanalizat datele din studiile clinice ale celui mai nou inhibitor EGFR de la AstraZeneca, osimertinib. Aceștia au analizat scanările inițiale și primele scanări de urmărire efectuate după câteva luni de tratament la pacienții cu o mutație EGFR sau o mutație EGFR și p53.

Echipa a comparat fiecare tumoare din scanări, mult mai multe decât cele măsurate în studiul inițial. Aceștia au descoperit că la pacienții cu doar mutații EGFR, toate tumorile s-au micșorat ca răspuns la tratament. Dar la pacienții cu ambele mutații, în timp ce unele tumori s-au micșorat, altele au crescut, o dovadă a unei rezistențe rapide la medicament. Acest tip de răspuns, în care unele, dar nu toate zonele de cancer se micșorează ca răspuns la tratamentul medicamentos la un singur pacient, este cunoscut sub numele de „răspuns mixt” și reprezintă o provocare pentru oncologii care îngrijesc pacienți cu cancer.

Pentru a investiga de ce unele tumori la acești pacienți erau mai susceptibile la rezistența la medicamente, echipa a examinat apoi un model de șoarece cu mutații atât în EGFR, cât și în p53. Aceștia au descoperit că, în cadrul tumorilor rezistente la acești șoareci, mult mai multe celule canceroase își dublaseră încărcătura genomică, oferindu-le copii suplimentare ale tuturor cromozomilor lor.

Cercetătorii au tratat apoi celule canceroase pulmonare în laborator, unele cu o singură mutație EGFR și altele cu ambele mutații, cu un inhibitor EGFR. Ei au descoperit că, după cinci săptămâni de expunere la medicament, un procent semnificativ mai mare de celule cu atât dubla mutație, cât și cu dubla încărcătură genomică s-au multiplicat în celule noi, rezistente la medicament.

Profesorul Charles Swanton, de la University College London și de la Institutul Francis Crick, a declarat: „Am demonstrat de ce o mutație p53 este asociată cu o supraviețuire mai slabă la pacienții cu cancer pulmonar nefumător, care este o combinație de mutații EGFR și p53 care permite duplicarea genomului. Acest lucru crește riscul de a dezvolta celule rezistente la medicamente din cauza instabilității cromozomiale.”

Pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici sunt deja testați pentru mutații EGFR și p53, dar în prezent nu există un test standard pentru a detecta prezența duplicării întregului genom. Cercetătorii caută deja modalități de a dezvolta un test de diagnostic pentru uz clinic.

Dr. Crispin Highley, de la University College London și medic oncolog consultant la Spitalul Universitar din Londra, a declarat: „Odată ce vom putea identifica pacienții cu mutații EGFR și p53 ale căror tumori prezintă duplicații ale întregului genom, vom putea trata acești pacienți mai selectiv. Aceasta ar putea însemna o supraveghere mai intensivă, radioterapie sau ablație mai timpurie pentru a viza tumorile rezistente sau utilizarea mai timpurie a combinațiilor de inhibitori EGFR, cum ar fi osimertinib, cu alte medicamente, inclusiv chimioterapie.”