Cum își asamblează HIV-1 componentele: noi detalii despre interacțiunea proteinei Gag cu ARN-ul viral

O echipă internațională de oameni de știință de la Universitatea din Tokushima și Institutul Național de Boli Infecțioase din Japonia a prezentat în revista Frontiers in Microbiology o analiză cuprinzătoare a mecanismelor moleculare de împachetare a virusului imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1), în care interacțiunea proteinei sale structurale Gag cu ARN-ul genomic (gARN) joacă un rol cheie.

Ce se știe despre ambalarea HIV-1?

HIV-1 este alcătuit dintr-o învelișă exterioară în care sunt încorporate proteinele virale și un miez interior condensat care conține două copii ale ARN-ului său genomic. Proteina Gag, „scheletul” virusului, direcționează întregul proces de asamblare a unei noi particule virale:

1. Legarea la membrană: Domeniul N-terminal al proteinei matriceale (MA) recunoaște lipide specifice membranei celulei gazdă și localizează Gag în locația dorită.
2. Ambalajul ARNg: Regiunea domeniului NC (domeniul nucleocapsidic) a Gag interacționează selectiv cu „elementul ψ” de pe ARN-ul viral, asigurându-se că sunt capturate exact două catene de ARNg.
3. Multimerizare și formarea schelei: Domeniul CA (capsidă) promovează formarea de inele Gag șase dimensiuni care se organizează într-o „rețea” tânără sub membrana plasmatică.
4. Maturarea virionului: După scindarea de pe membrană, proteaza virală „seacă” Gag în componente mature (MA, CA, NC și p6), ceea ce duce la formarea formei infecțioase a particulei.

Date noi despre rolul interacțiunilor Gag-ARNg

Analiza evidențiază câteva descoperiri importante din ultimii ani:

• Ambalare diferențială a diferitelor forme de ARN. Pe lângă ARNg de lungime completă, virionul poate capta parțial transcrieri subgenomice, dar ARN-ul dublu catenar de lungime completă cu situsuri ψ este cel care asigură formarea particulelor complete.
• Reglarea numărului de pachete. Numărul de monomeri Gag per formare de vezicule este strâns coordonat cu prezența gARN: absența acestuia duce la formarea de proteine structurale „goale” nerealizate.
• Interacțiune între domenii. Conexiunea dintre domeniile NC și CA se suprapune peste procesul de împachetare a ARN-ului și de asamblare a capsidei: cele mai mici mutații din NC duc la structuri imature care nu sunt capabile să infecteze celule noi.

Metode și dovezi

Autorii combină date obținute prin criomicroscopie electronică, analize biofizice ale interacțiunilor proteină-ARN și experimente celulare cu versiuni mutante de Gag. Aceste abordări permit:

• Vizualizați modificările conformaționale ale Gag la legarea gRNA.
• Pentru a cuantifica modul în care diferite elemente ψ afectează stabilitatea complexului Gag-ARN.
• Demonstrați o scădere a randamentului virionilor infecțioși atunci când contactele cheie sunt întrerupte, confirmând caracterul lor indispensabil.

Perspective terapeutice

Înțelegerea precisă a „încuietorilor și cheilor” moleculare ale Gag-gRNA deschide o nouă frontieră în terapia antiretrovirală:

• Căutarea unor antagoniști cu molecule mici. Medicamentele care împiedică legarea domeniului NC la elementele ψ ar putea opri împachetarea virusului.
• Dezvoltarea inhibitorilor peptidici. Fragmentele sintetice care imită situsul ψ sunt capabile să „intercepteze” Gag înainte de contactul cu ARNg-ul real.
• Abordări combinate. Combinațiile de inhibitori clasici de protează și medicamente de „împachetare” pot oferi un efect sinergic, reducând probabilitatea formării de tulpini rezistente.

Concluzie

Această lucrare ne ajută să înțelegem stadiul final al ciclului de viață al HIV-1, oferind o bază de dovezi pentru intervenții inovatoare. Pas cu pas, oamenii de știință se apropie de transformarea împachetării ARN-ului virusului dintr-un punct forte într-o vulnerabilitate, ceea ce ar putea fi o completare importantă a strategiilor antiretrovirale existente.