Colesterolul membranar: o nouă țintă în cancerul colorectal

Cancerul colorectal (CRC) este adesea asociat cu mutații în gena supresoare APC, ceea ce duce la activarea necontrolată a semnalizării Wnt și la creșterea tumorii. Într-o nouă analiză publicată în Trends in Pharmacological Sciences, Cho și colab. detaliază modul în care defectele APC duc la acumularea de colesterol liber pe membrana celulară, care, prin modificarea proprietăților fizico-chimice ale stratului lipidic dublu, sporește semnalizarea Wnt prin intermediul mediatorului cheie Dishevelled (Dvl) și a transcriptorului β-catenină.

Ce se întâmplă la nivelul membranei?

1. Reglarea colesterolului prin APC

   • APC normală este implicată în endocitoză și utilizarea colesterolului membranar, menținându-i nivelul optim.

   • Când APC suferă mutație, acest control este perturbat și excesul de colesterol liber se aglomerează în zone ale membranei.

2. Etanșarea membranei și localizarea Dvl

   • Proporția crescută de colesterol face membrana mai rigidă și promovează gruparea microdomeniilor unde sunt localizate situsurile de legare a receptorilor Wnt.

   • Dvl, un adaptor central în calea Wnt, se asociază strâns cu aceste domenii, ceea ce îi îmbunătățește semnalizarea către β-catenină.

3. Transducție activată

   • Activarea pe termen lung a Dvl crește nivelurile citosolice de β-catenină, translocarea acesteia în nucleu și inițierea transcripției proliferative, care stimulează creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase.

Dovezi experimentale și strategii terapeutice

• Organoizi și linii celulare: Când au fost tratați cu liganzi specifici de vânzare a colesterolului sau stabilizatori de membrană, am observat o scădere a clusterizării Dvl, o scădere a activității β-cateninei și o inhibare a creșterii organoidelor CRC.
• Modele murine: Administrarea sistemică sau locală de medicamente care deplasează colesterolul din microdomeniile membranei a dus la o încetinire cu 40-60% a progresiei tumorale, fără toxicitate semnificativă asupra țesuturilor normale.

Beneficiile noii abordări

1. În loc să vizeze direct β-catenina
   , oncoproteinele intracelulare populare, dar dificil de accesat, sunt înlocuite de colesterolul membranar, o țintă mai ușor accesibilă.

2. Selectivitate ridicată
   - datorită administrării locale (hidrogeluri, lipozomi), este posibilă limitarea efectului medicamentelor în zona tumorii, evitând efectele sistemice.

3. Repoziționare
   - Mulți compuși asemănători statinelor și stabilizatori de membrană sunt deja aprobați pentru alte indicații și pot fi testați rapid în clinica CRC.

Citate ale autorilor

„Pierderea APC nu este doar o eroare moleculară a căii Wnt, care apare în copilărie, ci și un fenomen membranar: excesul de colesterol liber stabilește rigiditatea bistratului lipidic și amplifică activarea locală a Dvl”, explică A. Erazo-Oliveras, autoarea principală a studiului.

„Țintirea colesterolului membranar deschide o nouă cale pentru terapia de precizie a CRC: este mult mai ușor să interferezi cu compoziția membranei decât să cauți nucleul β-cateninei”, adaugă V. Cho.

Pașii următori

• Studii clinice: faza I/II pentru modulatori de colesterol în combinație cu chimioterapie și imunoterapie.
• Individualizarea tratamentului: stratificarea pacienților în funcție de mutația APC și statusul colesterolului membranar pentru beneficii maxime.
• Monitorizarea siguranței: studierea efectelor modulării pe termen lung a colesterolului asupra funcțiilor altor țesuturi.

Această descoperire nu numai că explică un nou aspect mecanistic al activării Wnt în cancerul colorectal, dar deschide și calea pentru „terapia cu membrană”, în care colesterolul devine călcâiul lui Ahile al tumorii.