Celulele canceroase și lipoliza: Cum fură cancerul de sân energia celulelor adipoase

O lucrare publicată în Nature Communications arată o „linie de comunicare” directă între celulele tumorale și celulele adipoase învecinate din sân. Cercetătorii au descoperit că între celulele cancerului de sân și adipocite se formează joncțiuni gap, prin care molecula mesager cAMP trece din celulele tumorale în grăsime. Aceasta activează lipoliza în țesutul adipos din apropiere, eliberând acizi grași - combustibil pentru tumoră. „Conectorul” cheie este proteina conexină-31 (Cx31, gena GJB3 ): atunci când nivelul acesteia în cancerul triplu negativ (TNBC) este crescut, conexiunea este mai puternică, lipoliza este mai activă, iar tumorile cresc mai agresiv; atunci când Cx31 este redusă, creșterea este inhibată. Autorii demonstrează acest lucru folosind materiale de la pacienți, modele de xenogrefă și co-cultură, precum și șoareci.

Contextul studiului

Cancerul de sân nu crește în vid, ci într-un „bloc” de celule imune, fibroblaste și în special țesut adipos. În ultimii ani, a devenit clar că adipocitele din apropierea tumorii (adipocitele asociate cancerului) nu sunt doar elemente decorative: ele activează lipoliza, eliberează acizi grași liberi și, astfel, hrănesc celulele canceroase, sporind proliferarea, migrarea și rezistența acestora la stres. Acest trafic metabolic a fost demonstrat atât în co-culturi, cât și in vivo, iar studiile subliniază faptul că, cu cât micromediul este mai gras, cu atât sunt mai mari șansele ca tumora să se transforme în „combustibil gras”.

În cancerul de sân triplu negativ (TNBC), această dependență lipidică este deosebit de pronunțată. Multe studii leagă agresivitatea TNBC de utilizarea oxidativă crescută a acizilor grași (FAO), iar în subtipul cu MYC ridicat, aceasta este aproape o „semnătură” a metabolismului: acizii grași intră în mitocondrii, hrănesc lanțul respirator și susțin semnale oncogene (până la activarea Src). De aici și interesul pentru medicamentele care afectează FAO și, în general, pentru ruperea „liniei de alimentare cu grăsimi” din micromediul tumoral.

De cealaltă parte a „firului” se află biochimia celulei adipoase. Schema clasică este următoarea: creșterea AMPc în adipocit activează PKA, care fosforilează lipaza sensibilă la hormoni (HSL) și proteinele asociate din picătura de grăsime (de exemplu, perilipina), ceea ce declanșează descompunerea trigliceridelor. Acest circuit AMPc→PKA→HSL/ATGL este comutatorul central al lipolizei, bine descris în fiziologia țesutului adipos. Dacă există un „consumator” în apropiere - o tumoare activă, acizii grași liberi ajung aproape imediat la nevoile sale.

O piesă cheie lipsă a puzzle-ului este modul exact în care tumora trimite comanda „arderea grăsimilor” către adipocitele vecine. Un candidat îl reprezintă joncțiunile gap: canale formate din conexine prin care celulele schimbă direct molecule mici, inclusiv cAMP. În oncologie, conexinele se comportă în moduri diferite - de la un rol protector la susținerea invaziei - și depind de izoformă și contextul tisular (Cx43, Cx26, Cx31 etc.). Prin urmare, ideea unei conexiuni metabolice „cu fir” între cancer și grăsime a ieșit în evidență: dacă un semnal poate fi transmis prin joncțiuni gap care activează lipoliza chiar lângă tumoră, acest lucru va explica fluxul susținut de combustibil și va deschide noi ținte terapeutice (modularea selectivă a conexinelor, perturbarea canalului „cancer↔grăsime”).

Cum a fost testat acest lucru?

Oamenii de știință au „privit mai întâi realitatea”: au măsurat compoziția țesuturilor a 46 de pacienți folosind tehnica mamografică cu trei componente (3CB) și au comparat lipidele țesutului normal la diferite distanțe de tumoră (inele concentrice cu o distanță de 0-6 mm). Cu cât tumora este mai aproape, cu atât există mai puține lipide și adipocite mai mici - semne clasice ale lipolizei incluse. Aceste observații au fost confirmate de date proteice și transcriptomice: markerii lipolizei dependente de cAMP (HSL fosforilată etc.) sunt crescuți în țesutul adipos adiacent tumorii.

Echipa a demonstrat apoi că tipurile de cancer se conectează într-adevăr la adipocite prin joncțiuni gap funcționale: într-un test de transfer de colorant între celule, semnalul a trecut prin ele, iar inhibitorul joncțiunii gap, carbenoxolona, a redus semnificativ acest transfer și a cauzat acumularea de AMPc în celulele tumorale, semn că AMPc se „scurge” în mod normal prin canale către vecinii săi. În cocultura cu adipocite primare, un analog fluorescent al AMPc a trecut din celulele tumorale în grăsime, iar acest flux a fost atenuat atunci când Cx31 a fost parțial „dezactivat”. Ca răspuns, adipocitele au activat gene dependente de AMPc (cum ar fi UCP1), indicând activarea căii care duce la lipoliză.

În cele din urmă, în modelele murine de cancer tumoral trigeminal (TNBC), reducerea parțială a nivelurilor de Cx31 în celulele tumorale implantate a întârziat apariția și punctul final al tumorii; markerii lipolizei au scăzut în țesutul adipos adiacent. Un control remarcabil: dacă lipoliza a fost declanșată farmacologic la astfel de șoareci (agonistul receptorului β3-adrenergic CL316243), întârzierea debutului tumorii a dispărut - ca și cum cancerul ar fi fost „hrănit” ocolind contactele blocate. Acesta este un fir cauzal puternic între joncțiunile gap → cAMP în grăsime → lipoliză → creșterea tumorii.

Principalul lucru este într-un singur loc

• Contact direct „cancer↔grăsime”. Celulele tumorale formează joncțiuni gap cu adipocitele, prin care transmit cAMP.
• Lipoliza în apropierea tumorii. În țesutul adipos adiacent tumorii, markerii lipolizei sunt crescuți la pacienți și modele, iar adipocitele sunt mai mici și mai sărace în lipide.
• Vinovată este Cx31 (GJB3). Nivelul crescut de Cx31 este asociat cu agresivitatea tumorii trigeminale (TNBC) și cu creșterea lipolizei în jurul acesteia; nivelul scăzut de Cx31 încetinește creșterea tumorii in vivo.
• Liniile celulare netede de tip TNBC cu niveluri ridicate de MYC sunt mai vulnerabile. Liniile celulare netede de tip TNBC cu niveluri ridicate de MYC sunt mai sensibile la blocarea joncțiunilor gap, ceea ce evidențiază dependența metabolică a acestor tumori.
• Verificare funcțională: Activarea artificială a lipolizei la șoareci compensează pierderea Cx31 - adică, fluxul de lipide din grăsime hrănește de fapt tumora.

De ce este important acest lucru?

Tumorile mamare cresc aproape întotdeauna într-o „mare” de grăsime. Se știe de mult timp că TNBC „ard” ușor la oxidarea acizilor grași; întrebarea a rămas: cum se conectează sistemic cancerul la o sursă de combustibil? Noua lucrare adaugă piesa lipsă: nu doar „chimia pe termen lung” (citokine/hormoni), ci și „comunicarea pe termen scurt” prin intermediul joncțiunilor gap. Acest lucru schimbă viziunea asupra micromediului tumoral și deschide noi puncte terapeutice - de la inhibitorii Cx31/joncțiunii gap până la perturbarea „podării” lipidice de pe partea adipoasă.

Un pic mai adânc în mecanică

Joncțiunile gap sunt nanocanale între celulele vecine, asamblate din conexine (în acest caz, Cx31). Acestea permit trecerea unor molecule mici de semnalizare, inclusiv a AMPc. Când cancerul „aruncă” AMPc într-un adipocit, acesta din urmă primește semnalul ca o comandă de a „arde grăsimile”: lipaza sensibilă la hormoni (HSL) și alte enzime sunt activate, trigliceridele sunt descompuse în acizi grași liberi, care sunt imediat absorbiți și oxidați de tumoră. Rezultatul nu este doar o vecinătate, ci o simbioză metabolică.

Ce ar putea însemna acest lucru pentru tratament - idei care îmi vin în minte

• Blochează „firul” de comunicare.
  • dezvoltarea de inhibitori selectivi Cx31 sau modulatori ai joncțiunilor gap în tumori;
  • strategii locale pentru a evita „deconectarea” contactelor benefice în țesuturile sănătoase.
• Opriți alimentarea cu combustibil.
  • lipoliza țintă în grăsimea adiacentă (axa beta-adrenergică),
  • țintesc oxidarea acizilor grași în tumori (inhibitori FAO), în special în TNBC cu conținut ridicat de MYC.
• Diagnostic și stratificare.
  • evaluarea expresiei GJB3 /Cx31 în tumoră;
  • vizualizarea gradientului lipidic din jurul tumorii (mamografie 3CB/cu energie duală) ca marker al „pompării” active de combustibil.

Limitări importante

Aceasta este în mare parte o activitate preclinică: nu există încă nicio confirmare sub formă de studii clinice randomizate a țintelor Cx31. Carbenoxolona este un inhibitor al joncțiunii pan-gap și nu este potrivită ca instrument clinic precis; trebuie căutată selectivitatea. Asocierile (gradienți lipidici, markeri) au fost demonstrate în țesuturile pacienților, iar relațiile cauzale au fost dovedite în modele; tolerabilitatea intervențiilor în oncologia reală necesită o cale separată. În cele din urmă, mai multe familii de conexine sunt exprimate în tumori, iar Cx31 este probabil unul dintre mai mulții actori.

Ce va face știința în continuare?

• Cartografierea conexinelor în cancer: Descifrarea contribuției altor familii GJB la „conectomul adipos” al tumorii.
• Obiective și instrumente: Proiectarea de blocante selective Cx31 și testarea acestora în combinație cu inhibitori FAO/chimioterapie în TNBC cu conținut ridicat de MYC.
• Clinica „vecinătă”. Verificați dacă există contacte similare „cancer↔grăsime” în alte tumori care cresc în apropierea depozitelor de grăsime (ovare, stomac, epiploon).

Sursa cercetării: Williams J. și colab. Joncțiunile gap dintre celulele tumorale și adipocite activează lipoliza și contribuie la tumorogeneza mamară. Nature Communications, 20 august 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3