Celule stem împotriva sindromului Down și a bolii Alzheimer: ținte comune și abordări personalizate

Oamenii de știință de la Organizația Tohoku Medical Megabank de la Universitatea Tohoku (Japonia) au publicat o analiză cuprinzătoare a abordărilor actuale și promițătoare bazate pe celule stem pentru tratamentul sindromului Down (SD) și al bolii Alzheimer (BA) în revista Stem Cell Research & Therapy. În ciuda etiologiilor lor diferite - trisomia 21 în SD și acumularea dependentă de vârstă a patologiei β-amiloid și tau în BA - ambele boli sunt caracterizate prin mecanisme similare de neuroinflamație, stres oxidativ și pierdere a conexiunilor sinaptice, ceea ce le face ținte potențiale pentru terapiile celulare.

Surse de celule stem și potențialul lor

• Celule stem neuronale (NSC). Acestea sunt capabile să se diferențieze în neuroni și astrocite noi. În modelele preclinice de diabet și boala Alzheimer, transplantul de NSC a dus la

  • refacerea numărului de neuroni din hipocampus,
  • îmbunătățirea învățării și a memoriei (îmbunătățirea performanței la testele de tip labirint),
  • reducerea nivelului de citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-1β) cu 40–60%.

• Celule stem mezenchimale (MSC). Prin secreția factorilor trofici (BDNF, GDNF) și a exosomilor, reduc neuroinflamația și stimulează neurogeneza endogenă. În modele de pacienți cu Alzheimer, s-a confirmat.

  • reducerea plăcilor amiloide cu 30–50%,
  • restaurarea densității sinaptice (PSD95, Sinaptofizină).

• Celule stem pluripotente induse (iPSC). Derivate din celulele pacienților cu diabet zaharat sau boala Alzheimer, acestea permit modelarea personalizată a bolilor, testarea intervențiilor terapeutice și, potențial, crearea de transplanturi autocompatibile.

• Celulele stem embrionare (ESC): Având cea mai mare plasticitate, acestea rămân o sursă cheie pentru cercetarea fundamentală, deși utilizarea lor clinică este limitată de standardele etice.

Mecanisme terapeutice generale

1. Activitate anti-amiloidogenică. Celulele MSC și NSC stimulează microglia și astrocitele să înghită β-amiloidul, accelerând eliminarea acestuia din parenchim.
2. Modularea neuroinflamației. Factorii secretați din MSC reduc activarea inflammasomului NLRP3 și suprimă migrarea astrocitelor proinflamatorii (fenotipul A1).
3. Stimularea neurogenezei endogene. NSC și factorii de creștere din MSC activează progenitorii neuronali de rezervă în zona subventriculară și hipocampus.
4. Efect antioxidant. Exosomii MSC poartă microARN și proteine care cresc expresia genelor antioxidante (NRF2, SOD2).

Etapele dezvoltării clinice

• Boala Alzheimer.

  • Studiile clinice de fază I/II timpurie pentru MSC și NSC sunt în curs de desfășurare, în cadrul cărora s-au observat deja următoarele:

    • o tendință de îmbunătățire a testelor cognitive MMSE și ADAS-Cog cu 10-15% după 6 luni,
    • reducerea nivelului de p-tau și β-amiloid în lichidul cefalorahidian.

• Sindromul Down.

  • Până în prezent, limitate la studii preclinice pe modele murine, NSC-urile transplantate îmbunătățesc performanța cognitivă și reduc hiperplazia microglială.
  • Primele studii clinice pilot privind administrarea MSC sunt planificate pentru a evalua siguranța și impactul asupra funcțiilor neurologice.

Provocări cheie și direcții viitoare

• Probleme etice și de reglementare în utilizarea ESC și iPSC.
• Risc de tumori și respingere imună, în special cu ESC.
• Standardizarea protocoalelor: dozaj, cale de administrare (intracerebral, intratecal), momentul optim de intervenție.
• Personalizarea terapiei: combinarea informațiilor genetice ale pacientului (de exemplu, genotipul APOE în boala Alzheimer) și a tipului de celule stem pentru o eficacitate maximă.
• Abordări combinate: combinarea transplanturilor de celule cu vaccinarea β-amiloidă sau inhibitori ai τ-protein kinazei.

Studiul subliniază faptul că, deși sindromul Down și boala Alzheimer diferă ca și cauză, mecanismele lor neurodegenerative se suprapun, iar celulele stem devin un instrument versatil pentru modularea lor. „Tranziția de la stadiul preclinic la cel clinic va necesita un efort concertat din partea neurocercetătorilor, geneticienilor și eticienilor”, conchid autorii. „Dar potențialul de a schimba cursul acestor boli este enorm.”