Analiza proteomică dezvăluie traiectorii de îmbătrânire în 13 organe umane

O echipă internațională de cercetători, condusă de Academia Chineză de Științe, a creat un atlas proteomic al îmbătrânirii umane bazat pe 13 organe, identificând ceasuri biologice specifice țesuturilor, nealinierea transcriptom-proteom și proteinele secretate care pot accelera declinul sistemic.

Context: De ce este important acest lucru?

Îmbătrânirea organelor este un factor cheie în vulnerabilitatea la boli cronice. Anterior, accentul se punea pe proteinele plasmatice și metilarea ADN-ului, dar nu se realizase o cartografiere sistematică a îmbătrânirii proteinelor în organe. Noul atlas proteomic umple această lacună.

Ce au făcut cercetătorii

• În lucrarea „Profilele complete ale proteomului uman pe o durată de viață de 50 de ani dezvăluie traiectorii și semnături de îmbătrânire” ( revista Cell ), oamenii de știință au efectuat o analiză proteomică multi-țesut care acoperă cinci decenii de viață adultă.
• Au fost analizate probe de la 76 de persoane cu vârste cuprinse între 14 și 68 de ani: un total de 516 probe de țesut + plasmă.
• Au fost utilizate profilări spectrometrice de masă de înaltă precizie și analize transcriptomice paralele.

Rezultate cheie

Date cantitative:

• Au fost măsurate peste 12.700 de proteine din sistemele cardiovascular, digestiv, imunitar, endocrin, respirator, cutanat și musculo-scheletic.
• Proteinele nucleare și mitocondriale au fost predominante, în special în țesuturile cu activitate metabolică ridicată.

Întreruperea legăturii dintre ARN și proteine:

• În toate organele, se observă o scădere a corelației dintre nivelurile de ARNm și proteine odată cu vârsta, în special în splină, ganglioni limfatici și mușchi.
• Proteinele responsabile de sinteză, pliere și utilizare au scăzut, de asemenea: subunitățile ribozomale, chaperonele etc.

Triada proteică a îmbătrânirii:

• S-a detectat acumularea de proteine amiloide (SAA1, SAA2), imunoglobuline și factori ai complementului.
• Autorii au descris o axă amiloid-imunoglobulină-complement care determină inflamația și indică o prăbușire a controlului calității proteinelor din celule și legătura acesteia cu problemele sistemice.

Ceasul biologic și îmbătrânirea specifică organelor

• A fost construit un ceas proteomic pentru a estima vârsta biologică a diferitelor țesuturi (folosind regresia netă elastică).
• Precizia prognozei: coeficienți Spearman de la 0,74 la 0,95.
• TIMP3 (inhibitor al metaloproteinazelor) - a fost inclus în 9 modele specifice fiecărui organ.
• Cele mai pronunțate modificări sunt la nivelul aortei, în special între 45 și 55 de ani.

Proteine secretate și interacțiuni interorganice

• Au fost identificate proteine care accelerează îmbătrânirea la nivel sistemic.
• CXCL12, o chemokină asociată cu SASP (fenotip secretor senescent), a fost suprareglată în 9 țesuturi.
• Aorta, splina și glandele suprarenale au apărut odată cu vârsta ca principalele surse de comunicare interorgană.

„Senohab” este o sursă de semnale de îmbătrânire:

• Au fost identificate 24 de perechi ligand-receptor plasmatic asociate cu celule senescente.
• Aorta a fost numită „senohub” - nodul central care inițiază îmbătrânirea interorganică.

Exemple de molecule inițiatori

• GAS6 (ligand al receptorului TAM):

• Odată cu vârsta, se acumulează în plasmă și aortă.
• Provoacă îmbătrânirea celulelor endoteliale și musculare netede, inflamație și perturbarea angiogenezei.
• Șoarecii injectați cu GAS6 au prezentat inflamație vasculară, scăderea activității fizice și degenerare tisulară.

• GPNMB:

• De asemenea, a cauzat markeri ai îmbătrânirii, inflamației și a redus migrația celulară și capacitatea de angiogeneză.
• La șoareci, a înrăutățit funcția motorie și a crescut inflamația vasculară.

Observații suplimentare

• Instabilitate epigenetică generală;
• Declin coordonat al funcției mitocondriale;
• Remodelarea complexelor proteice;
• Un semnal timpuriu al îmbătrânirii provine de la glandele suprarenale.

Concluzie

Studiul arată că țesuturile vasculare acționează ca senzori și transmițători ai îmbătrânirii, iar proteinele secretate (cum ar fi GAS6 și GPNMB) funcționează ca agenți moleculari ai îmbătrânirii interorganice.

Atlasul proteomic al îmbătrânirii rezultat este o resursă care poate duce la noi abordări în diagnosticarea vârstei biologice, prevenirea și terapia bolilor asociate cu vârsta.