Yondelis

Un monomedicament chimioterapeutic de origine naturală care previne creșterea și dezvoltarea unui număr de neoplasme. Componentul activ este trabectedina (alcaloid tristetrahidroizochinolinic extras din ascidianul hidrobiont marin).

Ingrediente suplimentare: zahăr din trestie, ortofosfat dihidrogen de potasiu, soluție de acid fosforic 0,1N, soluție de hidroxid de potasiu 0,1M.

Indicaţii Yondelis

Recidiva malignității ovariene după chimioterapie cu carboplatină sau cisplatină. Yondelis se administrează în asociere cu Doxil.

Liposarcom și leiomiosarcom al țesuturilor moi în caz de intoleranță la Ifos și medicamentele antraciclinice sau în caz de ineficacitate a acestora.

[ 1 ], [ 2 ]

Formularul de eliberare

Pulbere liofilizată pentru prepararea unei soluții pentru perfuzii intravenoase, ambalată în flacoane de sticlă conținând 1 mg de substanță activă.

Farmacodinamica

Trabectedina inhibă procesul de transfer al codului oncogenetic de la dezoxiribonuclează la ribonuclează în celulele neoplasmatice, ceea ce, ca urmare, perturbă procesul circular de dezvoltare a celulelor canceroase. Aceasta duce la normalizarea modificării celulelor neoplazice și la încetinirea creșterii neoplasmului.

Studiile in vitro și in vivo indică faptul că Trabectedin inhibă proliferarea anumitor celule canceroase umane, inclusiv sarcomul, melanomul, carcinomul pulmonar, cancerul de sân și cancerul ovarian.

Utilizarea în combinație cu Doxil crește semnificativ eficacitatea medicamentelor.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacocinetica

Durata acțiunii vizibile a unei doze de trabectedin administrată în perfuzie continuă este comparabilă cu cantitatea de medicament administrată (până la 1,8 mg/m²). Parametrii farmacocinetici corespund unui model de distribuție multicompartimentală cu un timp de înjumătățire plasmatică de 175 de ore. Administrarea o dată la trei săptămâni nu determină acumularea acestuia în plasma sanguină.

Yondelis se caracterizează printr-un volum de distribuție semnificativ (mai mult de 5000 l), care corespunde unei arii largi de distribuție în țesuturile periferice. Medicamentul se leagă bine de albumină; la o densitate plasmatică de 10 și 100 ng/ml, porțiunea nelegată este de 2,23%, respectiv 2,72%.

Procesul metabolic este intensiv. La o densitate plasmatică semnificativă clinic, substanța activă este oxidată în principal de izoenzima CYP3A4; nu poate fi exclusă implicarea altor enzime din familia P450 în metabolismul său. Nu se observă nicio reacție activă în a doua fază a metabolismului trabectedinului.

Excreția medicamentului are loc în principal prin intestin, de zece ori mai puțin este excretat prin rinichi, sub formă neschimbată - mai puțin de 1%. Rata de purificare în sângele integral este de aproximativ 35 de litri pe oră (1/2 din fluxul sanguin hepatic) - prin urmare, ficatul captează o cantitate moderată de medicament. Rata de purificare a plasmei sanguine este de la 28 la 49%. Nu este determinată de greutatea, suprafața corporală, vârsta și sexul pacientului.

Rezultatele studiilor clinice arată că disfuncția renală nu are aproape niciun efect asupra excreției acestui medicament și a produșilor săi metabolici.

Prezența disfuncției hepatice poate reduce rata de excreție a trabectedinei, cu o creștere corespunzătoare a densității acesteia în plasma sanguină.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dozare și administrare

Prepararea compoziției

Adăugați 20 ml de apă pentru injecție în pulberea din flacon și dizolvați conținutul prin agitare. Concentrația amestecului omogen rezultat este de 50 g/ml, acesta nu trebuie să fie tulbure, incolor sau să aibă o nuanță gălbuie-maronie și să nu conțină sedimente. După aceasta, amestecul trebuie diluat.

Dacă amestecul este injectat într-o venă centrală (folosind un cateter venos), acesta se diluează suplimentar după cum urmează: se umple o seringă cu volumul necesar din amestecul obținut și, după ce se perforează dopul de cauciuc al flaconului cu pipetă, se injectează amestecul în acesta. Pentru diluarea suplimentară a Yondelis, se utilizează o soluție salină sau o soluție izotonică de d-glucoză 5% cu o capacitate de cel puțin 0,5 l (acest medicament nu poate fi diluat cu alte soluții).

Dacă este imposibilă perfuzarea în vena centrală, amestecul se injectează în vena periferică. În acest caz, se utilizează pentru diluare cel puțin 1 litru de soluție salină sau soluție izotonică de d-glucoză 5%.

Dacă se efectuează o terapie complexă cu Doxil, atunci înainte de procedura descrisă, sistemul intravenos trebuie clătit bine cu o soluție izotonică de d-glucoză 5%, deoarece reziduurile de Doxil nu trebuie să se amestece cu soluția salină.

Înainte de a utiliza perfuzia intravenoasă, inspectați cu atenție amestecurile preparate pentru a vă asigura că nu există sedimente sau schimbări de culoare. Amestecul preparat poate fi păstrat timp de 30 de ore la o temperatură a aerului de 25°C (cu toate acestea, este mai bine să fie utilizat imediat). După mai mult de 30 de ore, amestecul poate fi eliminat.

Yondelis este complet compatibil cu materialele polimerice ale sistemelor de perfuzie intravenoasă, precum și cu titanul din cateterele venoase.

Dozajul de Yondelis

Sarcomul țesutului conjunctiv – la fiecare trei săptămâni, se injectează intravenos 1,5 mg pe 1 m² de suprafață corporală, timp de 24 de ore.

Tumoră ovariană malignă cu recidive - Yondelis se utilizează împreună cu Doxil la un interval de trei săptămâni. Medicamentul se administrează intravenos la o doză de 1,1 mg/m² timp de trei ore după perfuzia cu Doxil (30 mg/m² timp de o oră).

Tuturor pacienților li se administrează o injecție intravenoasă preliminară cu glucocorticoizi, cu o jumătate de oră înainte de fiecare perfuzie cu Yondelis, pentru a preveni insuficiența hepatică; se pot adăuga antiemetice. Dozele sunt prescrise individual de către medicul curant.

Chimioterapia cu Yondelis se efectuează numai cu rezultatele testelor corespunzătoare:

• număr absolut de neutrofile (ANC) nu mai puțin de 1,5 × 10³ celule/μl;
• număr de trombocite nu mai mic de 100×10³ celule/μl;
• nivelul hemoglobinei nu este mai mic de 90 g/l;
• conținutul de bilirubină directă nu depășește 5,1 μmol/l;
• indicatorul activității fosfatazei nu depășește valoarea normală maximă de 2,5 ori (dacă acest indicator deviază mai mult, medicul curant poate prescrie teste suplimentare);
• indicele activității aminotransferazei nu depășește valoarea normală maximă de 2,5 ori;
• nivel de albumină nu mai mic de 25 g/l;

Tratamentul complex se efectuează atunci când clearance-ul creatininei în sânge este de cel puțin 60 ml/min, iar nivelul activității creatin fosfokinazei nu depășește norma maximă de 2,5 ori.

Perfuziile repetate ale acestui medicament trebuie efectuate în conformitate cu condițiile de mai sus. În caz contrar, chimioterapia se amână până la trei săptămâni, până când rezultatele testelor se stabilizează în limitele necesare. Dozele perfuziilor sunt aceleași, cu condiția să nu existe efecte adverse ale Yondelis asupra altor sisteme ale organismului de gradul III-IV de severitate (conform clasificării Institutului Național al Cancerului din SUA).

Dacă intoxicația nu dispare mai mult de trei săptămâni, atunci trebuie analizată posibilitatea întreruperii administrării medicamentului.

Ajustarea dozelor în timpul chimioterapiei

În timpul celor două cure inițiale de câte trei săptămâni, activitatea fosfatazei, creatin fosfokinazei, aminotransferazelor și densitatea bilirubinei trebuie monitorizate săptămânal, iar în curele următoare, cel puțin o dată în intervalul dintre perfuzii.

Dacă apare chiar și unul dintre următoarele efecte în timpul oricărui interval dintre perfuzii, doza de Yondelis se reduce data viitoare la 1,2 mg/m² pentru monoterapie și la 0,9 mg/m² pentru terapia combinată:

• agranulocitoză mai mică de 0,5×10³ celule/µl, persistă mai mult de cinci zile sau este complicată de febră sau infecție;
• scăderea numărului de trombocite la mai puțin de 25×10³ celule/μl;
• densitatea bilirubinei este mai mare decât valoarea normală maximă;
• nivelul activității fosfatazei care depășește norma maximă de peste 2,5 ori (se diferențiază cu abateri ale modificărilor patologice ale sistemului osos);
• un nivel al activității aminotransferazelor care depășește valoarea normală maximă de peste 2,5 ori și nu a revenit la normal în decurs de trei săptămâni;

În tratamentul complex (doza de Doxil este redusă la 25 mg/m²):

• un nivel al activității aminotransferazelor care este de peste 5 ori mai mare decât valoarea normală maximă și care nu a revenit la normal în decurs de trei săptămâni;
• orice manifestare nedorită de gradul III-IV de severitate (de exemplu, insomnie, anorexie, mialgie).

Nu se recomandă creșterea dozei reduse anterior din cauza intoxicației în cure ulterioare de administrare a medicamentului. În cazurile de intoxicație cu medicamentul, cu efect clinic favorabil simultan, doza se reduce în continuare (monoterapie - până la 1 mg/m², tratament complex - până la 0,75 mg/m²).

În cazurile în care este necesară o reducere suplimentară a dozei, trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii administrării medicamentului.

Pentru a elimina efectul toxic asupra compoziției sângelui, factorii de stimulare a coloniilor sunt incluși în cursurile ulterioare ale medicamentului.

La pacienții vârstnici cu neoplasme de diferite localizări și oncogeneză, nu s-au constatat diferențe semnificative în indicii de siguranță sau eficacitate. Apartenența pacienților la diferite grupe de vârstă nu afectează parametrii farmacocinetici și nu necesită modificări ale dozei.

Tratamentul pacienților cu disfuncție hepatică cu Yondelis nu a fost studiat temeinic. Nu există recomandări precise privind dozajul inițial pentru Yondelis la acest grup de pacienți, dar doza trebuie ajustată pentru a elimina riscul de hepatotoxicitate.

Yondelis nu este recomandat pacienților cu disfuncție renală și copiilor, deoarece efectul său asupra acestor categorii de pacienți nu a fost studiat.

[ 12 ]

Utilizați Yondelis în timpul sarcinii

Femeile însărcinate și care alăptează sunt contraindicate, deoarece acest medicament poate contribui la dezvoltarea patologiilor congenitale.

Persoanele aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Yondelis trebuie să utilizeze metode contraceptive în timpul și după tratament (pacienți – trei luni, pacienți – cinci luni).

Dacă o pacientă rămâne însărcinată, trebuie să își anunțe imediat medicul curant.

Contraindicații

Sensibilizare la ingredientele Yondelis, proces infecțios intens.

Se recomandă prudență în cazurile de disfuncție hepatică și/sau renală, creșterea nivelului de creatin kinază, disfuncție a măduvei osoase.

[ 11 ]

Efecte secundare Yondelis

Foarte probabil: agranulocitoză, greață, vărsături, creșterea activității aspartat aminotransferazei și alanin aminotransferazei, anemie, slăbiciune, scăderea numărului de trombocite, pierderea completă a poftei de mâncare, diaree.

Ocazional, apariția efectelor secundare a dus la decesul pacienților - în cazul monoterapiei cu Yondelis (1,9% din cazuri), în cazul terapiei complexe (0,9%). Rezultatul fatal a apărut de obicei din cauza unei combinații de efecte nedorite ale medicamentului, inclusiv o scădere bruscă a numărului de globule roșii, leucocite, trombocite, agranulocitoză febrilă (uneori cu septicemie), disfuncție hepatică, renală sau multiorganică și necroză musculară.

Următoarea este o listă de reacții adverse care sunt considerate probabile să apară la utilizarea acestui medicament și care apar în cel puțin 1% din cazuri.

Pentru a compara frecvența efectelor secundare:

• probabilitate ridicată (foarte des) – nu mai puțin de 0,1%,
• adesea (nu rar) – nu mai puțin de 0,01 până la 0,1%,
• rar – nu mai puțin de 0,001% până la 0,01%.

Indicii anormali ai testelor de laborator: un procent mare de cazuri de creștere a activității creatin fosfokinazei serice (clasele III-IV - 4%), creșterea densității creatininei, scăderea densității albuminei; foarte des - pierdere în greutate; în aproximativ un sfert din cazuri, nivelul creatin fosfokinazei crește în grade diferite, mai puțin de 1% dintre acestea - în combinație cu necroza musculară.

Anomalii ale funcțiilor organelor hematopoietice: probabilitate mare de agranulocitoză, număr scăzut de trombocite, eritrocite, leucocite, anemie; adesea agranulocitoză febrilă.

Agranulocitoza este cel mai adesea o manifestare a intoxicației hematologice; acest simptom de stadiul III și IV a fost observat în 19%, respectiv 8% din curele cu Yondelis. Agranulocitoza a fost reversibilă și practic nu a fost însoțită de febră și/sau endemie.

O scădere a numărului de trombocite a fost observată la 3%, respectiv mai puțin de 1% din cure. Manifestările de hemoragie rezultate în urma acestui fapt au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați doar cu Yondelis.

O scădere a hemoglobinei – în cazul terapiei cu Yondelis singur și în combinație la 93% și, respectiv, 94% dintre pacienți. Acest simptom de stadiul III și IV a fost observat la 3% și, respectiv, 1% din cure.

Anomalii ale funcțiilor organelor digestive: probabilitate mare de greață (stadiul III-IV - 6%), vărsături (stadiul III-IV - 6,5%), constipație (stadiul III-IV - mai puțin de 1%); adesea - diaree (stadiul III-IV - mai puțin de 1%), stomatită (stadiul III-IV - mai puțin de 1%), dureri abdominale și epigastrice, indigestie.

Anomalii ale funcțiilor sistemului hepatobiliar: probabilitate mare de creștere a nivelului de bilirubină (stadiul III – 1%), activitate crescută a alanin aminotransferazei (stadiul III – 38%, stadiul IV – 3%), aspartat aminotransferazei (stadiul III – 44%, stadiul IV – 7%), anomalii ale fosfatazei alcaline și gama-glutamiltransferazei.

Nivelul bilirubinei a crescut la maximum în aproximativ o săptămână, încă o săptămână fiind suficientă pentru ca acesta să revină la normal. Ponderea consecințelor nedorite sub formă de icter, mărirea ficatului și durere în zona acestuia, precum și ponderea pacienților care au decedat din cauza disfuncției hepatice, nu a depășit 1%.

Creșterea temporară a intensității alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei în stadiul III a fost detectată în 12% și 20% din cure, iar în stadiul IV - în 1% și respectiv 2% din cure. Timpul de înjumătățire pentru atingerea celui mai înalt indicator a fost de cinci zile. În majoritatea cazurilor, activitatea acestor enzime a scăzut la stadiul I sau la normal în aproximativ două săptămâni, în mai puțin de 2% din cicluri - procesul de normalizare a depășit ușor trei săptămâni. Creșterea numărului de perfuzii la pacient a contribuit la tendința de normalizare a activității enzimatice.

Abateri de la norma funcțiilor sistemului nervos: probabilitate mare de cefalee; adesea - polineuropatie senzorială, parorexie, amețeli, parestezii, insomnie.

Abateri de la norma funcțiilor cardiovasculare: probabilitate mare de hipotensiune arterială și bufeuri.

Abateri de la norma funcțiilor sistemului respirator: probabilitate mare de dificultăți de respirație (stadiul III-IV - 2%), tuse.

Abateri de la norma funcțiilor pielii: probabilitate mare de cădere a părului (cu monoterapie – 3%).

Abateri de la norma funcțiilor sistemului musculo-scheletic: dureri frecvente în partea inferioară a spatelui, precum și dureri articulare și musculare.

Abateri de la norma funcțiilor metabolice: probabilitate mare de pierdere a poftei de mâncare (stadiul III-IV - mai puțin de 1%); adesea deshidratare, conținut scăzut de potasiu în sânge.

Alte reacții adverse: probabilitate mare de slăbiciune (stadiul III-IV - 9%), oboseală crescută (stadiul III-IV - 1%); adesea - adăugarea de infecții secundare, febră, edem periferic, reacții locale la administrarea de trabectedin.

Conform rezultatelor studiilor post-înregistrare, au existat câteva cazuri în care medicamentul a pătruns în țesuturi cu necroză și necesitatea îndepărtării chirurgicale a acestor zone de țesut.

Rareori, s-a observat disfuncție hepatică acută (inclusiv cazuri letale) la pacienții cu simptome clinice severe însoțitoare în timpul perfuziilor cu trabectedin.

Factorii de risc care ar fi putut contribui la creșterea toxicității trabectedinei observată în aceste situații includ:

• dozele medicamentului nu au corespuns cu cele recomandate;
• posibilă reacție cu biomii competitivi ai izoenzimei CYP3A4 sau ai inhibitorilor acesteia;
• Nu s-a administrat terapie profilactică (dexametazonă).

Supradozaj

Există puține informații despre efectele administrării unor doze de Yondelis mai mari decât cele recomandate. Principalele simptome așteptate sunt toxicitatea gastrointestinală și hepatică și supresia măduvei osoase.

Întrucât nu a fost încă identificat un antidot specific pentru acest medicament, în cazurile în care doza recomandată este depășită, starea de bine a pacientului trebuie monitorizată periodic și, dacă este necesar, trebuie acordată îngrijire simptomatică.

[ 13 ], [ 14 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Administrarea împreună cu medicamente care inactivează izoforma CYP3A4 a citocromului 450 (principalul catalizator al procesului metabolic al Yondelis) poate încetini eliminarea substanței active a medicamentului și poate crește concentrația acesteia în sânge. Dacă este necesară utilizarea simultană a Yondelis cu aprepitant, fluconazol, ritonavir, ketoconazol și claritromicină etc., atunci este necesară monitorizarea regulată a toxicității.

Studiile farmacocinetice indică faptul că acumularea de trabectedin crește la administrarea concomitentă cu dexametazonă (cu 19%).

Utilizarea concomitentă cu rifampicină, fenobarbital și medicamente care conțin sunătoare și care induc izoforma CYP3A4 a citocromului 450 crește rata de clearance a trabectedinei.

Administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă proteinele de rezistență multiplă, cum ar fi ciclosporina, afectează distribuția și/sau excreția trabectedinei (prin urmare, astfel de combinații trebuie utilizate cu precauție).

Substanța activă din Yondelis nu a prezentat proprietăți de activare sau inhibare în condiții de laborator în raport cu principalele izoforme ale citocromului P450.

În timpul studiilor, parametrii farmacocinetici ai plasmei sanguine la utilizarea Doxil (30 mg/m²) concomitent cu Yondelis (1,1 mg/m²) au fost similari cu cei obținuți la utilizarea Doxil în monoterapie.

Utilizarea concomitentă cu fenitoină nu este indicată, deoarece poate duce la creșterea frecvenței convulsiilor.

Utilizarea concomitentă cu vaccinuri vii atenuate nu este indicată.

În timpul tratamentului, nu trebuie să consumați alcool, deoarece acesta crește intoxicația hepatică.

[ 15 ], [ 16 ]

Conditii de depozitare

A se păstra la o temperatură de 2-8°C. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Termen de valabilitate

Nu mai mult de 3 ani.