Vasodilatatoare: nitroglicerină și nitroprusiat de sodiu

Nitrovasodilatatoarele sunt un grup de medicamente care au efect vasodilatator și diferă unele de altele prin structura chimică și locul principal de acțiune. Acestea sunt unite prin mecanismul de acțiune: atunci când se utilizează toate nitrovasodilatatoarele, în organism se formează oxid nitric, care determină activitatea farmacologică a acestor medicamente. În anesteziologie, se utilizează în mod tradițional două medicamente din acest grup: nitroglicerina și nitroprusiatul de sodiu. Alte nitrovasodilatatoare (dinitratul de izosorbid, mononitrat de izosorbid, molsidomina) sunt utilizate în practica terapeutică.

Nitroglicerina este un ester fals al glicerolului și acidului azotic. Strict vorbind, termenul „nitroglicerină” nu este chiar corect, deoarece substanța nu este un compus nitro adevărat (cu structura de bază C-N02), ci un nitrat, adică nitroglicerină. Acest medicament, sintetizat în 1846 de Sobrero, a devenit larg răspândit în practica clinică pentru ameliorarea atacurilor de angină pectorală și abia relativ recent a fost utilizat pentru corectarea hipertensiunii arteriale.

Nitroprusiatul de sodiu a fost utilizat ca agent de control pe termen scurt pentru reacțiile hipertensive severe încă de la mijlocul anilor 1950, deși nitroprusiatul de sodiu a fost sintetizat încă din 1850.

Nitroglicerina și nitroprusiatul de sodiu: locul lor în terapie

Nitroglicerina este utilizată pe scară largă în practica anesteziologică în timpul operațiilor de bypass coronarian (CABG) și în perioada postoperatorie pentru corectarea hipertensiunii arteriale, controlul hipotensiunii arteriale, în tratamentul sindromului de debit cardiac scăzut la pacienții cu boală coronariană și pentru corectarea ischemiei miocardice în timpul CABG.

Pentru corectarea tensiunii arteriale crescute în timpul anesteziei, nitroglicerina se utilizează sub formă de soluție 1% sublimă (1-4 picături, 0,15-0,6 mg) sau în perfuzie intravenoasă în doze de 1-2 mg/oră (17-33 mcg/min) sau 1-3 mcg/kg/min. Durata de acțiune la administrare sublinguală este de aproximativ 9 minute, iar la administrare intravenoasă - 11-13 minute. Utilizarea nitroglicerinei în doză de 1-4 picături sublimă sau nazală este inițial însoțită de o creștere pe termen scurt a tensiunii arteriale cu 17 ± 5 mm Hg. Apoi se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice, care în minutul 3 este de 17%; tensiunea diastolică scade cu 8%, iar tensiunea arterială medie - cu 16% din valoarea inițială. În acest caz, există o scădere a volumului vasului (VS) și a fracției de ejecție a ventriculului stâng (VVS) cu 36%, a presiunii arteriale pulmonare (VPC) cu 37% și o scădere a presiunii arteriale pulmonare (PAP). Până în minutul 9, parametrii hemodinamici sunt readuși la valorile inițiale. Un efect hipotensiv mai pronunțat este asigurat de o singură administrare intravenoasă sau perfuzie a acesteia la o doză de 2 mg/oră (33 mcg/min). Scăderea TAS este de aproximativ 26%, TA medie - 22% din valoarea inițială. Simultan cu scăderea TA, există o scădere semnificativă a VCS (aproximativ 37%), rezistența vasculară pulmonară scade cu 36%, VVS - cu 44%. Până în minutul 11-13 după terminarea perfuziei, parametrii hemodinamici nu diferă de cei inițiali și, spre deosebire de nitroprusiatul de sodiu, nu există tendința de creștere marcată a TA. „Flebotomia” internă cu perfuzie de nitroglicerină la o doză de 17 mcg/min este de 437 ± 128 ml. Acest lucru poate explica efectul pozitiv al nitroglicerinei la unii pacienți în tratamentul insuficienței ventriculare stângi acute cu edem pulmonar.

Perfuzia cu doze mici de nitroglicerină (2-5 mcg/min) cu perfuzie simultană de dopamină (200 mcg/min) și refacerea volumului sanguin circulant este o metodă destul de eficientă pentru tratarea sindromului de debit cardiac scăzut la pacienții cu boală coronariană. Dinamica funcției miocardice este determinată în mare măsură de starea sa inițială, de intensitatea diskineziei, adică de starea contractilității. La pacienții cu miocard intact sau diskinezie ușoară, administrarea de nitroglicerină nu duce la o modificare semnificativă a funcției sale. În același timp, la pacienții cu diskinezie moderată, precum și cu afectare severă a contractilității miocardice, utilizarea nitroglicerinei poate duce la o deteriorare și mai mare a contractilității și parametrilor hemodinamici. Prin urmare, dacă se suspectează contractilitatea miocardică, în șocul cardiogen datorat infarctului, nitroglicerina trebuie utilizată cu precauție sau complet abandonată. Utilizarea profilactică a nitroglicerinei în timpul intervențiilor chirurgicale nu oferă un efect antiischemic protector.

Utilizarea nitroglicerinei la pacienții cu hipovolemie (în timpul operațiilor pe vasele principale mari) duce la o scădere semnificativă a volumului sanguin (VS). Pentru a menține volemia, este necesară perfuzia cu volume mari de lichid, drept urmare, în perioada postoperatorie, pe fondul restabilirii tonusului venos, este posibilă dezvoltarea hipervolemiei severe și a complicațiilor asociate.

Într-o serie de situații (când aorta toracică este clampată, în timpul trezirii și extubării), utilizarea nitroglicerinei pentru reducerea tensiunii arteriale este adesea ineficientă, iar anestezistul trebuie să recurgă la alte medicamente antihipertensive (nitroprusid de sodiu, nimodipină etc.).

Nitroprusiatul de sodiu este un medicament hipotensiv puternic și eficient, utilizat pe scară largă pentru corectarea hipertensiunii arteriale în timpul anesteziei și intervențiilor chirurgicale, în timpul trezirii și extubării pacienților, precum și în perioada postoperatorie. Nitroprusiatul de sodiu poate fi, de asemenea, utilizat pentru tratarea insuficienței cardiace acute, în special cu semne de edem pulmonar incipient, hipertensiune arterială complicată de insuficiență cardiacă acută. Debutul extrem de rapid (în 1-1,5 minute) și durata scurtă de acțiune asigură o bună controlabilitate a medicamentului. Perfuzia de nitroprusiat de sodiu la o doză de 1-6 mcg/kg/min determină o scădere rapidă (în 1-3 minute) a tensiunii arteriale cu 22-24%, a TPR - cu 20-25% față de valorile inițiale (comparativ cu o scădere de 12-13% observată la utilizarea NG). De asemenea, se reduc PAP (cu 30%), consumul miocardic de oxigen (cu 27%), precum și MEF și SV (la valoarea inițială). Medicamentul normalizează rapid TA, SV, MEF și VD fără modificări semnificative ale indicilor de contractilitate miocardică, dp/dt (rata maximă de creștere a presiunii în aortă) și Q (raportul dintre durata perioadelor de ejecție (LVET) și perioadele de pre-ejecție - PEP). După apariția efectului maxim necesar, administrarea de nitroprusid de sodiu se oprește sau doza se reduce, ajustând rata de perfuzie pentru a menține TA la nivelul dorit.

Comparativ cu nitroglicerina, nitroprusiatul de sodiu este mai eficient și este medicamentul preferat pentru corectarea tensiunii arteriale în timpul clampării aortice toracice în timpul intervențiilor chirurgicale pentru anevrism aortic descendent. Nitroprusiatul de sodiu este considerat medicamentul de elecție pentru stabilizarea tensiunii arteriale la pacienții cu anevrism aortic toracic disecant. În aceste cazuri, doza de nitroprusiat de sodiu este ajustată pentru a stabiliza tensiunea arterială sistolică la 100-120 mm Hg, pentru a preveni disecția aortică ulterioară în timpul pregătirii pacientului pentru intervenția chirurgicală. Deoarece medicamentul provoacă o creștere a ratei de ejecție a ventriculului stâng (scurtarea TVEH) și adesea dezvoltarea tahicardiei, este adesea utilizat în combinație cu beta-blocante (propranolol intravenos, începând cu 0,5 mg și apoi 1 mg la fiecare 5 minute până când presiunea pulsului scade la 60 mm Hg; esmolol, labetalol), precum și cu antagoniști ai calciului (nifedipină, nimodipină).

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Spre deosebire de antagoniștii calciului și beta-blocantele, al căror loc de aplicare este suprafața membranei celulare, nitrații organici acționează intracelular. Mecanismul de acțiune al tuturor nitrovasodilatatoarelor este creșterea conținutului de oxid nitric în celulele musculare netede vasculare. Oxidul nitric are un puternic efect vasodilatator (factor de relaxare endotelial). Durata scurtă a acțiunii sale (T1/2 mai mică de 5 secunde) determină acțiunea pe termen scurt a nitrovasodilatatoarelor. În celulă, oxidul nitric activează guanilat ciclaza, o enzimă care asigură sinteza GMPc. Această enzimă controlează fosforilarea unui număr de proteine implicate în reglarea fracției de calciu liber intracelular și a contracției musculare netede.

Nitroglicerina, spre deosebire de nitroprusidul de sodiu, care este un vasodilatator mixt, are un efect predominant venodilatator. Această diferență se datorează faptului că nitroglicerina este descompusă pentru a forma componentul activ, oxidul nitric, pe cale enzimatică. Descompunerea nitroprusidului de sodiu pentru a forma oxid nitric are loc spontan. În unele părți ale patului vascular, în special în arterele și arteriolele distale, există o cantitate relativ mică de enzimă necesară pentru a descompune nitroglicerina, astfel încât efectul nitroglicerinei asupra patului arteriolar este semnificativ mai puțin pronunțat decât cel al nitroprusidului de sodiu și apare la utilizarea dozelor mari. La o concentrație plasmatică de nitroglicerină de aproximativ 1-2 ng/ml, aceasta provoacă venodilatație, iar la o concentrație peste 3 ng/ml, provoacă expansiunea atât a patului venos, cât și a celui arterial.

Principalele efecte terapeutice ale nitroglicerinei se datorează relaxării mușchilor netezi, în principal ai vaselor de sânge. De asemenea, are un efect relaxant asupra mușchilor netezi ai bronhiilor, uterului, vezicii urinare, intestinelor și căilor biliare.

Nitroglicerina are un efect antianginos (antiischemic) pronunțat, iar în doze mari, un efect antihipertensiv.

Se știe că la pacienții cu boală coronariană orice creștere a consumului miocardic de oxigen (efort fizic, reacție emoțională) duce inevitabil la hipoxie miocardică și, implicit, la dezvoltarea unui atac de angină pectorală. Alimentarea deficitară cu sânge a miocardului duce, la rândul său, la o scădere a contractilității acestuia. În acest caz, de regulă, se observă o creștere a presiunii telediastolice ventriculare stângi (PDVS) din cauza creșterii volumului sanguin rezidual în cavitatea VS la sfârșitul sistolei. Acest volum crește semnificativ la sfârșitul diastolei datorită fluxului sanguin. Odată cu creșterea PVS, crește presiunea asupra peretelui VS, ceea ce perturbă în continuare nutriția mușchiului cardiac din cauza compresiei arteriolelor. Mai mult, rezistența arterelor coronare crește progresiv de la epicard la endocard. Alimentarea insuficientă cu sânge a straturilor subendocardice ale miocardului duce la dezvoltarea acidozei metabolice și la o scădere a contractilității. Prin intermediul baroreceptorilor, organismul încearcă să corecteze situația prin creșterea tonusului sistemului nervos simpatic, ceea ce duce la dezvoltarea tahicardiei și la creșterea contractilității, deși numai în straturile exterioare ale miocardului, a cărui alimentare cu sânge rămâne mai mult sau mai puțin adecvată. Aceasta provoacă o contracție inegală a straturilor endocardice și epicardice ale miocardului, ceea ce perturbă și mai mult contractilitatea acestuia. Astfel, se dezvoltă un fel de cerc vicios.

Nitroglicerina provoacă depunerea de sânge în vasele de capacitate mare, ceea ce reduce returul venos și preîncărcarea inimii. În acest caz, are loc o scădere mai pronunțată a presiunii diastolice din aortă, comparativ cu presiunea diastolică. O scădere a presiunii distopice duce la o scădere a compresiei vaselor coronariene din zona subendocardică a miocardului de către țesuturi, ceea ce este însoțit de o scădere a consumului de oxigen de către miocard și o îmbunătățire a fluxului sanguin din zona subendocardică a miocardului. Acest mecanism explică efectul său antianginal în timpul dezvoltării unui atac de angină pectorală.

Nitroglicerina poate crește aportul de oxigen către zonele de ischemie miocardică prin dilatarea arterelor coronare, a colateralelor și eliminarea spasmului arterelor coronare. Studiile efectuate pe artere coronare izolate arată că, spre deosebire de adenozină (un vasodilatator arterial puternic), nitroglicerina în doze mari (8-32 mcg/kg) provoacă relaxarea mușchilor netezi ai arterelor coronare mari (dar nu și a arteriolelor coronare), suprimând autoreglarea coronariană, evidențiată de creșterea fluxului sanguin coronarian și a saturației de oxigen a hemoglobinei din sângele sinusului coronar. După întreruperea perfuziei cu nitroglicerină și scăderea concentrației de nitrați din sânge, se observă o scădere a fluxului sanguin coronarian sub nivelul inițial și normalizarea saturației hemoglobinei din sângele sinusului coronar. Cu toate acestea, o scădere a volumului intravascular la pacienții cu ventricul ventricular stâng (VSDV) normal sau ușor crescut, o scădere excesivă a TA și a CO pot duce la o scădere a presiunii de perfuzie coronariană și la agravarea ischemiei miocardice, deoarece fluxul sanguin miocardic este mai dependent de presiunea de perfuzie.

Nitroglicerina dilată vasele pulmonare și provoacă o creștere a șuntării sângelui în plămâni cu o scădere a PaO2 cu 30% față de valoarea inițială.

Nitroglicerina dilată vasele cerebrale și perturbă autoreglarea fluxului sanguin cerebral. Creșterea volumului intracranian poate provoca creșterea presiunii intracraniene.

Toate nitrovasodilatatoarele inhibă agregarea plachetară indusă de ADP și adrenalină și scad nivelurile factorului plachetar 4.

Nitroprusiatul de sodiu are un efect direct asupra mușchilor netezi ai vaselor de sânge, provocând dilatarea arterelor și venelor. Spre deosebire de nitroglicerină, nitroprusiatul de sodiu nu are efect antianginos. Reduce aportul de oxigen la miocard, poate provoca o scădere a fluxului sanguin miocardic în zonele de ischemie miocardică la pacienții cu boală coronariană și o creștere a segmentului ST la pacienții cu infarct miocardic.

Nitroprusiatul de sodiu provoacă vasodilatație cerebrală, perturbă autoreglarea fluxului sanguin cerebral și crește presiunea intracraniană și presiunea lichidului cefalorahidian, perturbând în continuare perfuzia măduvei spinării. La fel ca nitroglicerina, provoacă vasodilatație pulmonară și șunt intrapulmonar pronunțat al sângelui, cu o scădere a PaO2 cu 30-40% din valoarea inițială. Prin urmare, atunci când se utilizează nitroprusiatul de sodiu, în special la pacienții cu insuficiență cardiacă, pentru a preveni o scădere semnificativă a PaO2, procentul de oxigen din amestecul inhalat trebuie crescut și trebuie aplicată o presiune pozitivă la sfârșitul expirației (PEEP) în limita a 5-8 mm H2O.

În unele cazuri, administrarea de nitrați poate fi asociată cu dezvoltarea toleranței, adică slăbirea și uneori dispariția efectului lor clinic. Mecanismul dezvoltării toleranței rămâne neclar. Acest fenomen are o semnificație clinică mai mare în cazul terapiei regulate cu nitrați. În medie, cu cât concentrația medicamentului în sânge este mai prelungită și mai constantă, cu atât dependența de nitrați este mai pronunțată. La unii pacienți, dependența de nitrați se poate dezvolta foarte rapid - în câteva zile sau chiar ore. De exemplu, adesea, în cazul administrării intravenoase de nitrați în unitățile de terapie intensivă, primele semne de slăbire a efectului apar deja la 10-12 ore de la începerea administrării.

Dependența de nitrați este un fenomen mai mult sau mai puțin reversibil. Dacă s-a dezvoltat dependența de un nitrat, atunci după întreruperea administrării medicamentului, sensibilitatea la acesta este de obicei restabilită în câteva zile.

S-a demonstrat că, dacă perioada fără acțiune a nitraților în timpul zilei este de 6-8 ore, atunci riscul de a dezvolta dependență este relativ mic. Principiul prevenirii dezvoltării dependenței de nitrați se bazează pe acest model - metoda utilizării lor intermitente.

Farmacocinetică

Administrată oral, nitroglicerina se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, cea mai mare parte fiind descompusă deja în timpul primei treceri prin ficat și doar o cantitate foarte mică intră în fluxul sanguin nemodificată. Nitroglicerina nu se leagă de proteinele plasmatice. Ca și alți esteri organici ai acidului azotic, nitroglicerina este azotată de glutation nitrat reductază, în principal în ficat și eritrocite. Dinitriții și mononitriții rezultați sub formă de glucuronide sunt parțial excretați din organism prin rinichi sau suferă o denitrogenare suplimentară pentru a forma glicerol. Dinitriții au un efect vasodilatator semnificativ mai slab decât nitroglicerina. T1/2 al nitroglicerinei este de doar câteva minute (2 minute după administrarea intravenoasă și 4,4 minute după administrarea orală).

Nitroprusiatul de sodiu este un compus instabil care trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă continuă pentru a obține un efect clinic. Molecula de nitroprusiat de sodiu se descompune spontan în 5 ioni de cianură (CN-) și o grupare nitrozo activă (N = O). Ionii de cianură suferă trei tipuri de reacții: se leagă de methemoglobină pentru a forma cianmethemoglobină; sub influența rodanazei din ficat și rinichi, se leagă de tiosulfat pentru a forma tiocianat; prin combinarea cu citocrom oxidaza, previn oxidarea țesuturilor. Tiocianatul este excretat lent prin rinichi. La pacienții cu funcție renală normală, T1/2 este de 3 zile, la pacienții cu insuficiență renală - semnificativ mai lung.

Contraindicații

Medicamentele din acest grup nu trebuie utilizate la pacienții cu anemie și hipovolemie severă din cauza posibilității de a dezvolta hipotensiune arterială și agravarea ischemiei miocardice.

Introducerea NNP este contraindicată la pacienții cu presiune intracraniană crescută, atrofie a nervului optic. Trebuie utilizat cu precauție la pacienții vârstnici, precum și la cei care suferă de hipotiroidism, insuficiență renală. Introducerea medicamentului nu este recomandată copiilor și femeilor însărcinate.

Tolerabilitate și efecte secundare

În cazul utilizării prelungite, un efect secundar frecvent al nitroglicerinei este apariția durerilor de cap (datorită dilatării vaselor cerebrale și întinderii țesuturilor sensibile care înconjoară arterele meningeale). În practica anesteziologică, acest lucru nu are o importanță semnificativă, deoarece medicamentul este utilizat la pacienți în timpul anesteziei.

Reacțiile adverse care apar în cazul administrării pe termen scurt de nitroglicerină și NPI se datorează în principal vasodilatației excesive, ceea ce duce la hipotensiune arterială. În caz de supradozaj sau hipersensibilitate la aceste medicamente, precum și în caz de hipovolemie, pacientul, după administrarea de nitrați, trebuie să adopte o poziție orizontală, cu capătul picioarelor patului ridicat, pentru a asigura întoarcerea venoasă a sângelui către inimă.

Hipotensiunea arterială cauzată de nitroprusid de sodiu este uneori însoțită de tahicardie compensatorie (creșterea frecvenței cardiace este de aproximativ 20%) și creșterea activității reninei.

Plasmă. Aceste efecte sunt observate mai des în condiții de hipovolemie concomitentă. Nitroprusiatul de sodiu provoacă dezvoltarea sindromului de furt coronarian.

Atât nitroglicerina, cât și nitroprusiatul de sodiu în timpul operațiilor la nivelul aortei toracoabdominale pot provoca dezvoltarea sindromului de furt al măduvei spinării, reducând presiunea de perfuzie a măduvei spinării sub nivelul compresiei aortice și contribuind la ischemia acesteia, crescând incidența tulburărilor neurologice. Prin urmare, aceste medicamente nu sunt utilizate pentru corectarea tensiunii arteriale în timpul unor astfel de operații. Se preferă anestezicele inhalatorii (izofluran, fluorotan) în combinație cu antagoniști ai calciului (nifedipină, nimodipină).

Creșterea nivelurilor plasmatice de renină și catecolamine în cazul administrării nitroprusidului de sodiu este cauza unei creșteri semnificative a tensiunii arteriale după întreruperea perfuziei. Utilizarea combinată a beta-blocantelor cu acțiune scurtă, cum ar fi esmololul, permite corectarea tahicardiei care se dezvoltă odată cu utilizarea sa, reducerea dozei și scăderea riscului de hipertensiune arterială după întreruperea perfuziei cu nitroprusid de sodiu.

Mult mai rar, efectele nedorite sunt cauzate de acumularea în sânge a produșilor metabolici ai nitroprusiatului de sodiu: cianuri și tiocianați. Aceasta poate fi cauzată de perfuzia prelungită a medicamentului (peste 24 de ore), utilizarea acestuia în doze mari sau la pacienții cu insuficiență renală. Starea de intoxicație se manifestă prin dezvoltarea acidozei metabolice, a aritmiei și a creșterii conținutului de oxigen în sângele venos (ca urmare a incapacității țesuturilor de a absorbi oxigenul). Un semn precoce al intoxicației este tahifilaxia (necesitatea de a crește constant doza de medicament pentru a obține efectul hipotensiv dorit).

Tratamentul intoxicației cu cianură implică ventilație mecanică cu oxigen pur și administrare intravenoasă de tiosulfat de sodiu (150 mg/kg timp de 15 minute), care oxidează hemoglobina la methemoglobină. Tiosulfatul de sodiu și methemoglobina leagă activ cianura, reducând cantitatea acesteia din sânge disponibilă pentru interacțiunea cu citocrom oxidaza. În cazurile de intoxicație cu cianură, se utilizează și oxicobalamina, care reacționează cu cianura liberă pentru a forma cianocobalamină (vitamina B12). Se administrează intravenos oxicobalamina (0,1 g în 100 ml soluție de glucoză 5%), apoi se administrează intravenos lent soluție de tiosulfat de sodiu (12,5 g în 50 ml soluție de glucoză 5%).

Pentru tratarea methemoglobinemiei care se dezvoltă odată cu administrarea de doze mari de nitrovasodilatatoare, se utilizează o soluție 1% de albastru de metilen (1-2 mg/kg timp de 5 min), care restabilește methemoglobina în hemoglobină.

Interacţiune

Anestezia profundă, utilizarea preliminară a neurolepticelor, altor agenți antihipertensivi, medicamentelor antiadrenergice, blocantelor de Ca2+, benzodiazepinelor pot potența semnificativ efectul hipotensiv și vasodilatator al nitroglicerinei și nitroprusidului de sodiu.

Nitroprusiatul de sodiu nu interacționează direct cu relaxantele musculare, dar scăderea fluxului sanguin muscular în timpul hipotensiunii arteriale cauzată de acesta încetinește indirect dezvoltarea NMB și îi crește durata. Inhibitorul de fosfodiesterază, eufilină, promovează o creștere a concentrației de cGMP, potențând astfel efectul hipotensiv al nitroprusiatului de sodiu.

Precauții

Utilizarea nitroglicerinei determină o scădere a PaO2 cu o medie de 17% din valoarea inițială. Prin urmare, la pacienții cu funcție oxigenantă pulmonară afectată, insuficiență cardiacă, pentru a preveni o scădere semnificativă a PaO2, este necesară creșterea procentului de oxigen din amestecul inhalat și utilizarea PEEP în limitele a 5-8 mm H2O. Nitroglicerina trebuie prescrisă cu precauție pacienților cu suspiciune de tulburare de contractilitate miocardică, pacienților cu tensiune arterială scăzută, infarct miocardic, aflați în stare de șoc cardiogen, hipovolemie etc.

Perfuzia medicamentului trebuie efectuată sub control direct (invaziv) al tensiunii arteriale, din cauza posibilității unei scăderi bruște a tensiunii arteriale. În cazul unei scăderi bruște a tensiunii arteriale, anestezistul trebuie să aibă la îndemână vasopresoare.

[ 1 ], [ 2 ]