Tulburarea metabolismului cromoproteic: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Tulburările metabolismului cromoproteinelor afectează atât pigmenții exogeni, cât și pe cei endogeni. Pigmenții endogeni (cromoproteinele) sunt împărțiți în trei tipuri: hemoglobinogeni, proteinogeni și lipidogeni. Tulburările constau într-o scădere sau creștere a cantității de pigmenți formați în condiții normale sau apariția pigmenților formați în condiții patologice.

Se face o distincție între tulburările pigmentare locale și generale, primare, determinate în mare parte genetic, și secundare, asociate cu diverse procese patologice.

Pigmentările hemoglobinogene se dezvoltă datorită apariției derivaților de hemoglobină în țesuturi. Hemoglobina este formată din proteina globină și o parte protetică - hem, care se bazează pe un inel protoporfirin asociat cu fierul. Ca urmare a descompunerii fiziologice a eritrocitelor și hemoglobinei în fagocitele mononucleare, se formează pigmenți: feritină, hemosiderină și bilirubină.

Feritina este o proteină fierică ce conține până la 23% fier legat de proteine. În mod normal, feritina se găsește în cantități mari în ficat, splină, măduvă osoasă și ganglioni limfatici, unde metabolismul său este asociat cu sinteza hemosiderinei, hemoglobinei și citocromilor. În condiții patologice, cantitatea de feritină din țesuturi poate crește, de exemplu, în hemosideroză.

Hemosiderina se formează prin descompunerea hemului și este un polimer al feritinei. Este un hidroxid de fier coloidal asociat cu proteinele, mucopolisaharidele și lipidele celulelor. Hemosiderina se formează întotdeauna intracelular în sideroblaste - celule mezenchimale, în siderozomii cărora se sintetizează granulele de hemosiderină. Când hemosiderina apare în substanța intercelulară, aceasta este fagocitată de siderofagi. Prezența hemosiderinei în țesuturi se determină folosind reacția Perls. Pe baza rezultatelor acestei reacții, hemosiderina poate fi distinsă de hemomelanină, melanină și lipofuscină. În condiții patologice, se observă formarea excesivă de hemosiderină (hemosideroză). Hemosideroza generală se dezvoltă cu distrugerea intravasculară a globulelor roșii (hemoliză intravasculară), cu boli ale organelor hematopoietice, intoxicații și unele infecții (gripă, antrax, ciumă). Hemosideroza locală apare cu distrugerea extravasculară a globulelor roșii (hemoliză extravasculară), de exemplu, în focarele hemoragiilor mici și mari.

La nivelul pielii, hemosideroza se observă destul de des (în cazul bolilor capilare cronice, insuficienței venoase cronice etc.). Clinic, se caracterizează prin apariția hemoragiilor punctuale, pigmentare și, mai rar, telangiectazii, în principal la nivelul extremităților inferioare.

Hemocromatoza poate fi primară (idiopatică) și secundară. Modificările au multe în comun cu hemosideroza. Hemocromatoza primară este o tezaurismoză, moștenită în principal autosomal recesiv, cauzată de un defect al enzimelor care asigură absorbția fierului în intestinul subțire. Absorbția crescută a fierului alimentar duce la acumularea acestuia în cantități mari în diverse organe și țesuturi. Triada clasică de simptome include pigmentarea pielii, ciroza hepatică și diabetul zaharat. Este indicată posibilitatea unei afectări cardiace predominante. Pielea are o culoare bronzată, ceea ce se datorează creșterii cantității de melanină, pigmentarea fiind cea mai pronunțată pe părțile expuse ale corpului. Aceeași imagine poate fi observată și în hemocromatoza secundară. Histologic, se observă o creștere a conținutului de melanină în celulele stratului bazal al epidermei, iar în derm - depunere de hemosiderină în elementele perivasculare și în jurul glandelor sudoripare.

Porfirinele sunt precursori ai hemoglobinei hemice, nu conțin fier. Se găsesc în cantități mici în normă (în urină, sânge și țesuturi) și au capacitatea de a crește sensibilitatea organismului la lumină. Când metabolismul porfirinelor este perturbat, apar porfirii, caracterizate printr-o creștere a cantității de porfirine din sânge, urină și fecale, precum și o creștere bruscă a sensibilității pielii la razele ultraviolete.

LC Harber și S. Bickar (1981) diferențiază formele eritropoietice și hepatice de porfirie. Printre formele eritropoietice se numără porfiria eritropoietică congenitală Ponter, protoporfiria eritropoietică, iar printre formele hepatice se numără porfiria cutanată tardivă, porfiria mixtă, coproporfiria ereditară și, de asemenea, porfiria acută intermitentă, care apare fără modificări cutanate.

Porfiria eritropoietică congenitală Gunther este o formă foarte rară de porfirie, moștenită autosomal recesiv, cauzată de un defect al uroporfirinogenului III-co-sintetazei, care duce la formarea excesivă a uroporfirinogenului I. Se caracterizează printr-o sensibilitate ridicată la lumină, asociată cu acțiunea fotodinamică a porfirinelor. Imediat după naștere, apare eritemul și se formează vezicule sub influența luminii solare. Infecția și ulcerația leziunilor duc la deformarea severă a feței și a mâinilor, modificări asemănătoare sclerodermiei. Se găsesc adesea hipertricoză, eversia pleoapelor, keratită. Dinții sunt colorați în roșu.

Examenul histologic al pielii relevă vezicule subepidermice, iar în substanțele fibroase se pot observa depozite fluorescente.

Protoporfiria eritropoietică este mai puțin severă, se transmite autosomal dominant și este cauzată de un defect al enzimei ferochelatază, care duce la acumularea de protoporfirine în măduva osoasă, eritrocite, plasma sanguină, ficat și piele. Boala se manifestă în copilărie sau în primii ani de viață, când expunerea la lumină provoacă senzație de arsură, furnicături, durere, eritem în principal pe față și mâini, edem sever, purpură, veziculație și, mai rar, blistere. În timp, pielea devine densă, de culoare roșiatică-brună și apar modificări cicatriciale. Pot apărea disfuncții hepatice, inclusiv decompensare severă cu progresie rapidă.

Examenul histologic al pielii relevă o îngroșare a epidermei, iar în derm, în special în partea sa superioară, există o depunere de mase omogene, eozinofile, PAS-pozitive, rezistente la diastaze, care înconjoară vasele sub formă de manșete, și expansiuni în formă de balon ale papilelor dermice. Numeroase vase cu lumene înguste au aspect de fire largi omogene. În pereții și secțiunile subepidermale ale acestora se detectează substanțe mucoide. Există depozite lipidice, precum și mucopolisaharide neutre și glicozaminoglicani.

Microscopia electronică a relevat că cordoanele hialine constau din membrane bazale vasculare cu mai multe rânduri și material fibrilar fin în care se pot distinge fibrile individuale de colagen. Cercetările efectuate de FG Schnait și colab. (1975) au arătat că endoteliul vascular este în principal deteriorat, până la distrugerea endoteliocitelor, iar în zonele perivasculare există eritrocite și detritus celular, care participă la sinteza hialinei.

Porfiria cutanată tardivă este o formă de porfirie, de obicei non-ereditară, cauzată în principal de afectarea hepatică, cu perturbarea ulterioară a metabolismului porfirinelor. Defectul principal este deficitul de uroporfirinogen III decarboxilază, dar se manifestă sub influența factorilor nefavorabili, în principal hepatotoxici (alcool, plumb, metale grele, arsenic etc.). Există raportări despre dezvoltarea porfiriei cutanate tardive la pacienții cu insuficiență renală tratați cu hemodializă, după utilizarea pe termen lung de estrogeni, tetracicline, agenți antidiabetici, medicamente antituberculoase și sulfonamide. Uneori, această afecțiune este observată în cancerul hepatic. Testele de laborator arată o creștere a excreției de uroporfirine și (într-o măsură mai mică) coproporfirine în urină. Bărbații cu vârsta cuprinsă între 40 și 60 de ani sunt cel mai adesea afectați. Principalele simptome clinice sunt formarea de vezicule și cicatrici după insolație sau leziuni. Se observă adesea hipertricoză. Pot exista hiperpigmentare, modificări asemănătoare sclerodermiei. A fost descrisă o combinație de manifestări asemănătoare sclerodermiei și sclerovitiliginoase cu leziuni oculare. Blisterele sunt de obicei tensionate, conținutul lor este seros, rareori seros-hemoragic. Blisterele care se deschid sunt acoperite rapid cu cruste seros-hemoragice, după respingerea cărora rămân cicatrici superficiale. Pe dosul palmelor se formează adesea chisturi epidermice sub formă de noduli albi mici. Prezența zonelor de hiperpigmentare și depigmentare conferă pielii un aspect pătat.

Porfiria mixtă se caracterizează prin simptome generale (crize abdominale, tulburări neuropsihiatrice) similare cu cele ale porfiriei intermitente acute, iar manifestările cutanate sunt identice cu cele din porfiria cutanată tardivă. Boala se transmite autosomal dominant. Defectul principal este scăderea activității enzimei protoporfirinogen oxidază. Există dovezi ale modificărilor structurale ale ferochelatazei. În timpul atacurilor, cantitatea de copro- și uroporfirină, acid 5-aminolevulinic și porfobilinogen este crescută în urină, peptidele X-porfirinei se găsesc în urină și fecale, ceea ce are valoare diagnostică, iar proto- și coproporfirinele se găsesc în fecale. Atacurile sunt provocate de infecții, medicamente, în special barbiturice, sulfamide, griseofulvină, tranchilizante și estrogeni.

Coproporfiria ereditară are un tablou clinic similar, diferind prin defectul primar (deficiența de coproporfirinogen oxidază) și excreția coproporfirinei în urină și fecale.

În porfiria hepatoeritropoietică foarte rară, indicii de laborator ai tulburărilor metabolismului porfirinelor sunt similari cu cei observați în porfiria cutanată tardivă, dar există o creștere a nivelului de protoporfirină în eritrocite. Cauza tulburării metabolismului porfirinelor nu a fost încă determinată. EN Edler și colab. (1981) au constatat o scădere a activității uroporfirinogen decarboxilazei și au sugerat că pacienții cu porfirie hepatoeritropoietică sunt homozigoți pentru gena care cauzează porfiria cutanată tardivă în stare heterozigotă. Clinic, se manifestă prin fotosensibilitate în copilăria timpurie, erupții cu vezicule, cicatrici cu mutilări, hipertricoză și modificări scderodermaforme și discromie persistentă. Se observă adesea leziuni hepatice și anemia.

Patomorfologia pielii în toate tipurile de porfirie este caracterizată prin apariția de vezicule subepidermice. Infiltratul de sub veziculă este format în principal din fibroblaste slab diferențiate. În derm există depozite hialine, similare ca aspect cu cele din miliumul coloid. În porfiria eritropoietică congenitală, hialina Gunther este detectată în partea superioară a dermului și în pereții capilari îngroșați, iar în protoporfiria eritropoietică - în jurul capilarelor din treimea superioară a dermului. Histochimic, în porfiria cutanată tardivă, substanțe PAS-pozitive rezistente la diastază sunt detectate în pereții vaselor de sânge, iar imunoglobulinele, în principal IgG, sunt detectate prin metoda imunofluorescenței. Microscopia electronică a relevat reduplicarea membranei bazale a vaselor și prezența unor mase de substanță fibrilară delicată în jurul acestora. Pe baza acestui fapt, autorii au ajuns la concluzia că modificările primare în porfiria cutanată tardivă se dezvoltă în vasele capilare din papilele dermice. Pe lângă afectarea hepatică cauzată de substanțe exogene, tulburările sistemului imunitar joacă un rol în histogeneza porfiriei cutanate tardive.

Modificările cutanate datorate tulburărilor metabolice ale aminoacizilor se observă în pelagra, ocronoză (alcaptonurie), fenilcetonurie și hipertirozinazemie.

Pelagra se dezvoltă ca urmare a deficitului de acid nicotinic și a precursorului său, aminoacidul triptofan, de origine endogenă sau exogenă (înfometare prelungită sau alimentație deficitară cu exces de carbohidrați, boli gastrointestinale cronice, utilizarea pe termen lung a medicamentelor, în special a antagoniștilor vitaminelor PP și B6). Pelagra se manifestă ca un sindrom caracterizat prin dermatită, diaree, demență. Modificările cutanate sunt de obicei cel mai timpuriu simptom, tulburările gastrointestinale și tulburările psihice apar cu o evoluție mai severă a bolii. Modificările cutanate sunt cele mai pronunțate pe părțile expuse ale corpului. Sunt afectate în principal spatele mâinilor, încheieturile mâinilor, antebrațele, fața, regiunea occipitală a gâtului, unde apare un eritem puternic limitat, uneori se formează vezicule, ulterior pielea se îngroașă, se îngroașă, se pigmentează.

Fenomenele pelagroide sunt observate la pacienții cu sindrom Hartnup, care este o tulburare a metabolismului triptofanului determinată genetic, moștenită autosomal recesiv. Pe lângă modificările cutanate, se observă aminoacidurie, stomatită, glosită, diaree, ataxie cerebeloasă și, mai rar, patologie oculară (nistagmus, diplopie etc.) și tulburări psihice.

Patomorfologie. În leziunile recente, există un infiltrat inflamator în partea superioară a dermului, uneori însoțit de apariția unor vezicule subepidermice. În leziunile de lungă durată, se observă acantoză moderată, hiperkeratoză și parakeratoză focală. Cantitatea de melanină din celulele epidermice este crescută. În unele cazuri, se poate observa hialinoză și fibroză a dermului profund. În stadiul final al procesului, hiperkeratoza și hiperpigmentarea slăbesc, epiderma se atrofiază și se dezvoltă fibroză în derm.

Ocronoza (alcaptonuria) este moștenită autosomal recesiv și se dezvoltă ca urmare a unui defect al acidului homogentisic oxidazei, care provoacă acumularea metaboliților acesteia din urmă în diverse organe și țesuturi (cartilaj articular, urechi, nas, ligamente, tendoane, sclerotică). Clinic, se observă hiperpigmentare, cea mai pronunțată pe față, la axile și sclerotică, precum și leziuni progresive în principal la nivelul articulațiilor mari și al coloanei vertebrale.

Patomorfologie. Depozite extracelulare mari de pigment brun-gălbui se găsesc în derm, precum și în macrofage, endoteliocite, membrana bazală și glandele sudoripare. Modificări semnificative ale fibrelor de colagen sunt observate ca urmare a inhibării liziloxidazei de către acidul homogentisic.

Fenilcetonuria este cauzată de activitatea insuficientă a fenilalaninei-4-hidroxilazei, care blochează conversia fenilalaninei în tirozină; principalele modificări sunt scăderea pigmentării pielii, părului și irisului. Pot exista modificări de tip eczemă și sclerală, dermatită atipică. Cea mai severă manifestare a bolii este retardul mintal. Modificările histologice ale pielii corespund celor clinice.

Tirozinemia de tip II (sindromul Richner-Hanhart) este moștenită autosomal recesiv. Boala este cauzată de o deficiență a tirozin aminotransferazei hepatice. Principalele simptome sunt keratoze superficiale palmoplantare limitate, keratită și uneori retard mintal. W. Zaeski și colab. (1973) au observat hiperkeratoză epidermolitică limitată.

Pigmenții proteinogenici includ melanina, adrenocrom și pigmentul celular enterocromafinic. Cel mai comun pigment, în special în piele, este melanina. Aceasta este formată din tirozină de către tirozinază. Melanina este sintetizată în melanocitele pielii, retinei, foliculilor de păr și pia mater. Întreruperea melanogenezei duce la formarea excesivă de melanină sau la o scădere semnificativă a conținutului acesteia sau la dispariția completă a acesteia - depigmentare.

Pigmenții lipidogenici (lipopigmenții) sunt un grup de pigmenți lipoproteici. Aceștia includ lipofuscina, hemofusiina, ceroida și lipocromii. Cu toate acestea, datorită faptului că toți acești pigmenți au aceleași proprietăți fizice și chimice, sunt considerați varietăți ale unui singur pigment - lipofuscina.

Lipofuscina este o glicoproteină în care predomină grăsimile, și anume fosfolipidele. Microscopia electronică a relevat că lipofuscina este formată din granule de electroni înconjurate de o membrană cu trei contururi care conține structuri asemănătoare mielinei și molecule de feritină. Lipofuscina este sintetizată în celula din apropierea nucleului, unde se formează granulele primare ale propigmentului, care apoi intră în zona complexului Golgi. Aceste granule se deplasează în părțile periferice ale citoplasmei celulare și sunt absorbite de lizozomi, în care se formează lipofuscina matură. Lipofuscina din piele apare cel mai adesea odată cu îmbătrânirea: este detectată în fibroblaste, macrofage, vase, formațiuni nervoase și aproape toate celulele epidermice.

În fibroblaste, lipofuscina are o structură unică. Este formată din granule dense și picături de grăsime, între care se pot observa formațiuni tubulare înguste, reprezentând posibil cisterne ale reticulului endoplasmatic. Forma și dimensiunea lor sunt variabile, iar numărul lor crește odată cu vârsta. Unii autori asociază formarea granulelor de lipofuscină cu participarea lizozomilor la acest proces. Lipofuscina se acumulează în celule în timpul epuizării severe a organismului (cașexie), la bătrânețe (lipofuscinoză dobândită).

Lipofuscinozele ereditare includ lipofuscinozele neuronale - tezaurismoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]