Tratamentul limfohistiocitozei

În marea majoritate a cazurilor, boala este fatală. Una dintre primele recenzii privind limfohistiocitoza hemofagocitară a raportat că supraviețuirea mediană de la debutul simptomelor bolii a fost de aproximativ 6-8 săptămâni. Înainte de introducerea protocoalelor moderne de terapie chimio- și imunosupresoare și a transplantului de măduvă osoasă/transplantului de celule stem hematopoietice (BMT/HSCT), supraviețuirea mediană era de 2-3 luni.

Conform datelor lui G. Janka, prezentate într-o analiză a literaturii de specialitate din 1983, 40 din 101 pacienți au decedat în prima lună de boală, alți 20 în a doua lună de boală, doar 12% dintre pacienți au trăit mai mult de șase luni, doar 3 copii au supraviețuit.

Primul succes terapeutic real în limfohistiocitoza hemofagocitară a fost utilizarea epipodofilotoxinei VP16-213 (VP-16) la 2 copii, ceea ce a permis obținerea unei remisiuni complete (1980). Cu toate acestea, ulterior, ambii copii au dezvoltat o recidivă cu afectare a SNC, care s-a încheiat cu deces la 6 luni și 2 ani după diagnosticare. Pe baza faptului că VP-16 nu penetrează bariera hematoencefalică, A. Fischer și colab. au efectuat în 1985 un tratament combinat la patru copii cu VP-16, steroizi în combinație cu metotrexat intratecal sau iradiere craniană. Toți cei patru copii erau în remisie la momentul publicării, cu o urmărire de 13-27 de luni.

Utilizarea unor doze mari de derivați de epipodofilotoxină din cauza posibilității de a dezvolta tumori secundare este un subiect de discuție, dar până în prezent există în literatura de specialitate un singur raport privind dezvoltarea sindromului mielodisplazic (SMD) la un copil cu limfohistiocitoză hemofagocitară primară care a primit un total de 6,9 g/m2 de etopozidă administrată intravenos și 13,6 g/m2 oral, precum și 3,4 g/ ^m2 de tenipozidă. În plus, riscul de deces din cauza limfohistiocitozei hemofagocitare este mult mai mare decât posibilitatea de a dezvolta o tumoră secundară în viitor, astfel încât etopozida rămâne medicamentul de bază pentru tratamentul limfohistiocitozei.

În 1993, JL Stephan a raportat utilizarea cu succes a medicamentelor imunosupresoare globulină deficitară de angiotensină (ATG) și ciclosporină A la pacienții cu limfohistiocitoză primară. Remisiunea a fost obținută la 5 din 6 copii care au primit ATG și ciclosporină A, un pacient decedând din cauza afectării progresive severe a SNC. Îmbunătățirea ulterioară a protocoalelor de tratament a fost asociată cu includerea medicamentelor imunosupresoare - ciclosporină A și ATG, inclusiv aceasta din urmă - ca una dintre componentele (împreună cu busulfan și ciclofosfamidă) ale regimului de condiționare pretransplant.

Trebuie menționat că, în ciuda probabilității mari de a obține remisiunea clinică prin utilizarea terapiei imunosupresive combinate, semnele clinice sau biologice individuale ale bolii persistă întotdeauna (hepato- sau splenomegalie, anemie, hipertrigliceridemie, scăderea activității celulelor NK, creșterea nivelului de limfocite activate în sânge etc.), ceea ce nu ne permite să vorbim despre o remisie completă, ci doar parțială, a limfohistiocitozei hemofagocitare. Singura metodă radicală de tratament este transplantul de măduvă osoasă de la un donator alogen.

În prezent, sunt propuse două opțiuni terapeutice pentru inducerea remisiunii în limfohistiocitoza hemofagocitară primară: protocolul HLH-94, care include etopozidă, dexametazonă, ciclosporină A și metotrexat intratecal, sau protocolul propus în 1997 de N. Oabado de la Spitalul Necker din Paris (protocol recomandat de Grupul de lucru ESID / EBMT), care include metilprednisolon, ciclosporină A, ATG și metotrexat intratecal și depomedrol. Ambele protocoale implică administrarea obligatorie ulterioară de moștenire a celulelor tumorale (BMT/HSCT) alogene de la un donator înrudit compatibil sau alternativ - incompatibil înrudit sau compatibil neînrudit.

Protocolul de terapie HLH (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

De la momentul diagnosticului:

1. Metilprednisolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/zi timp de 2 administrări (48 ore);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/zi (48 ore);
• d 4: 2 mg/kg/zi,
• apoi reducere treptată până la întrerupere dacă boala este controlată (în decurs de 1 lună).

2. Iepure ATG:

• 10 mg/kg/zi zilnic timp de 5 zile;
• ca perfuzie intravenoasă pe parcursul a 6-8 ore (50 ml de glucoză 5% per 25 mg de ATG), începând cu ziua 1.

3. Ciclosporină A:

• debut la 48-72 de ore după începerea ATG;
• 3 mg/kg/zi în perfuzie intravenoasă continuă până la atingerea unui nivel de ciclosporinemie de 200 ng/ml; tratament oral, dacă este posibil.

4. MTX intratecal:

Doze: Vârstă:

6 mg / 0-1 an

8 mg / 1-2 ani

10 mg / 2-3 ani

12 mg / 3 ani

+ Depomedrol 20 mg sau dexa în doza corespunzătoare

4. Schema de terapie intratecală:

• când este implicat sistemul nervos central:
  • De 2 ori pe săptămână timp de 2 săptămâni
  • O dată pe săptămână timp de 1 săptămână
  • Apoi, adaptați în funcție de răspuns: de regulă, o dată pe săptămână până la HSCT;
• în absența afectării SNC:
  • O dată la 6 săptămâni, până la HSCT
  • Terapia intratecală este întreruptă dacă nu se planifică HSCT în viitorul apropiat.
  • Nu mai mult de 8 injecții IT.

În 2002, Societatea Internațională pentru Studiul Bolilor Histiocitare a sintetizat rezultatele protocolului. La 88 din 113 pacienți analizați, terapia a fost eficientă: pacienții au supraviețuit până la HSCT sau au rămas în remisie la momentul ultimei observații. Date impresionante au fost publicate în 2006 de Chardin M și colab. (un grup francez de cercetători condus de A. Fischer de la spitalul Necker-Enfants Malades), privind analiza rezultatelor HSCT la 48 de pacienți cu HLH atât de la donatori înrudiți, cât și alternativi, care au fost efectuate în centrul lor. Supraviețuirea generală a fost de 58,5% (perioadă mediană de urmărire 5,8 ani, perioadă maximă de urmărire 20 de ani). Potrivit autorilor, pacienții aflați în faza activă a bolii care primesc HSCT de la un donator haploidentic au un prognostic mai slab, deoarece în aceste condiții HLH este asociat cu o frecvență mai mare de respingere a transplantului. Doisprezece pacienți au primit câte 2 transplanturi fiecare din cauza rejetului (n = 7) sau a pierderii secundare a grefei, ceea ce a dus la recidivă a HLH (n < 5). Remisiunea stabilă a fost obținută la toți pacienții cu himerism al donatorului >20% (prin leucocite). De asemenea, s-a subliniat în repetate rânduri anterior că, pentru pacienții cu HLH (spre deosebire de majoritatea celorlalte indicații pentru HSCT), himerismul mixt este suficient pentru a menține remisia și a preveni recidiva sindromului de activare limfocitară/macrofagă. În ceea ce privește efectele tardive după HSCT, doar 2 din 28 de pacienți supraviețuitori (7%) au prezentat tulburări neurologice ușoare. Acest studiu confirmă opinia medicilor conform căreia HSCT este în prezent singura metodă radicală de terapie HLH, indiferent de prezența sau absența unui donator „ideal”, adică HLA-compatibil, înrudit.