Plasmafereză și tehnici de schimb de plasmă

Schimbul terapeutic de plasmă și plasmafereza sunt metode eficiente de detoxifiere extracorporală și metode recunoscute de tratare a bolilor legate de toxine.

Schimbul de plasmă este o procedură într-o singură etapă în care plasma este filtrată printr-un filtru foarte poros sau centrifugată pentru a îndepărta substanțele cu greutate moleculară mare sau moleculele legate de proteine. Filtratul plasmatic este la rândul său înlocuit cu albumină (20% din volum) și plasmă proaspăt congelată (80% din volum).

Plasmafereza este o procedură în doi pași în care plasma filtrată este procesată ulterior folosind o tehnică de adsorbție și apoi returnată în fluxul sanguin al pacientului. Schimbul terapeutic de plasmă și plasmafereza sunt recomandate pentru filtrarea substanțelor cu o greutate moleculară >15.000 Daltoni. Aceste substanțe sunt mai dificil de îndepărtat folosind metodele tradiționale de RRT: hemodializa sau hemofiltrarea. Exemple de astfel de substanțe sunt complexele imune (greutate moleculară >300 kD); imunoglobulinele (de exemplu, IgG cu o greutate moleculară de 160 kD); crioglobulinele; endotoxinele (greutate moleculară de la 100 la 2400 x 10³ Daltoni) și lipoproteinele (greutate moleculară de 1,3 x 10⁶ Daltoni).

Cantitatea de plasmă programată se calculează pe baza volumului așteptat de plasmă circulantă a pacientului: [volumul de plasmă circulantă = (0,065 x greutatea corporală în kg) x (1 - hematocrit în vol.%)]. Se recomandă schimbul a cel puțin unui volum de plasmă circulantă per procedură, cu înlocuirea obligatorie a filtratului cu plasmă donator proaspăt congelată.

Terapia de schimb plasmatic este indicată pentru hemoliza post-transfuzională sau post-perfuzională, sindromul post-ischemic (mioglobinemie) și criza de rejet cu titruri ridicate de anticorpi în perioada post-transplant. În plus, este aplicabilă în terapia intensivă complexă a sepsisului sever și a insuficienței hepatice. Această tehnică poate reduce eficient concentrația unei game largi de mediatori proinflamatori în plasma pacienților cu sindrom de răspuns inflamator sistemic și poate îmbunătăți semnificativ parametrii hemodinamici în absența oricăror modificări ale pre- și post-încărcării. În ciuda aspectelor pozitive ale terapiei de schimb plasmatic, această tehnică nu duce la o reducere semnificativă a mortalității la pacienții cu sepsis.

Utilizarea plasmoferezei de volum mare în insuficiența hepatică nu afectează ratele mortalității pacienților, dar stabilizează parametrii circulației sanguine și reduce presiunea intracraniană. Plasmofereza terapeutică este capabilă să îndepărteze substanțele macromoleculare legate de albumină, cum ar fi endotoxinele, benzodiazepinele, indolii, fenolii, bilirubina, aminoacizii aromatici, acizii biliari etc. Cu toate acestea, plasmafereza de volum mare nu este lipsită de efecte secundare, care includ în principal dezvoltarea reacțiilor anafilactoide și riscul de infectare potențială a pacientului prin plasma donatorului. În plus, dezavantajele serioase ale tehnicii includ neselectivitatea și capacitatea de a elimina substanțe cu un volum mic de distribuție în organism.

Tratamentul include de obicei 1-4 proceduri. Ședințele au loc zilnic sau la fiecare 1-2 zile. În timpul plasmaferezei, se înlocuiesc de obicei 700-2500 ml de plasmă într-o singură procedură. Ca soluție de înlocuire se utilizează o soluție de albumină 5 sau 10%, precum și FFP, coloizi. FFP este considerat cel mai bun mediu de înlocuire, deoarece își păstrează complet proprietățile terapeutice după decongelare. Administrarea intravenoasă a soluțiilor speciale începe înainte de plasmafereza și continuă în timpul procedurii. După finalizarea plasmaferezei, volumul soluțiilor administrate nu trebuie să fie mai mic decât volumul de plasmă eliminat, iar în ceea ce privește cantitatea de proteine administrate, acesta trebuie să îl depășească cu cel puțin 10 g, ceea ce corespunde la aproximativ 200 ml de plasmă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mecanismul de acțiune

Îndepărtarea plasmei care conține o gamă largă de metaboliți toxici din organismul pacientului are un efect benefic asupra funcției tuturor organelor și sistemelor vitale. Efectul detoxifiant depinde de volumul de plasmă înlocuită. Plasmafereza realizează cea mai mare eliminare a substanțelor concentrate în principal în patul vascular, adică acele substanțe ale căror proprietăți fizico-chimice sunt doar slabe sau nu le permit deloc să pătrundă în sectorul intracelular. Acest lucru este caracteristic în primul rând metaboliților cu greutate moleculară mare, cum ar fi mioglobina, proteinele, dar și majorității moleculelor cu greutate medie, în special polipeptidelor.

Efectul așteptat al plasmaferezei

Eliminarea unei game largi de substanțe toxice din sânge, în principal a celor cu greutate moleculară mare, este un mijloc puternic de prevenire și tratare a insuficienței renale acute și a fibrozei gastroesofagiene (MOF). Metaboliții toxici cu greutate moleculară mică sunt distribuiți uniform în sectoarele extracelular (vascular și interstițial) și celular, astfel încât o scădere a concentrației lor în sânge este nesemnificativă. Detoxifierea organismului și administrarea intravenoasă de soluții proteice terapeutice stabilizează homeostazia, normalizează funcția de transport a sângelui și starea sa agregată, îmbunătățesc microcirculația intraorganică și metabolismul intracelular. Eliminarea substanțelor fibrinolitic active din organism cu plasmă și administrarea intravenoasă de FFP sunt considerate un mijloc eficient de combatere a sângerărilor fibrinolitice.

Datorită caracteristicilor menționate mai sus, plasmafereza este utilizată în principal în faza somatogenă a intoxicației acute pentru tratamentul endotoxicozei. În faza toxicogenă, plasmafereza nu este potrivită ca metodă universală de detoxifiere (precum HD sau hemosorpția [HS]), deoarece mulți exotoxicanți sunt adsorbiți de celulele sanguine și, prin urmare, rămân în corpul pacientului după plasmafereză.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapia pe bază de sorbenți

În ultimii ani, a existat un interes crescut pentru utilizarea sorbenților în tratamentul extracorporal al insuficienței hepatorenale severe și al sepsisului. Deoarece multe toxine care se acumulează în organe și țesuturi în aceste condiții patologice (de exemplu, acizii biliari, bilirubina, aminoacizii aromatici, acizii grași), deși sunt substanțe cu o greutate moleculară medie, au proprietăți hidrofobe și circulă în sânge sub formă de complex cu albumina. Acești produși metabolici legați de proteine sunt cauza dezvoltării și menținerii disfuncției organice observate în insuficiența hepatică. Utilizarea metodelor tradiționale de dializă nu permite îndepărtarea toxinelor legate de proteine din plasmă, deoarece aceste metode oferă controlul doar asupra moleculelor solubile în apă, iar utilizarea metodelor de sorbție, în special în combinație cu metodele RRT, este pe deplin justificată pentru îndepărtarea complexelor hidrofobe legate de albumină, precum și a substanțelor solubile în apă.

Sorbenții sunt împărțiți în două mari grupe: specifici și nespecifici. Sorbenții din primul grup utilizează liganzi sau anticorpi special selectați, care oferă o specificitate ridicată a țintei. Adsorbția nespecifică se bazează pe utilizarea cărbunelui și a rășinilor schimbătoare de ioni, care au capacitatea de a lega toxinele și proprietăți hidrofile. Aceste substanțe se caracterizează printr-o capacitate mare de adsorbție (>500 m2/g), iar producția lor este mai puțin costisitoare. Deși la început utilizarea clinică a sorbenților a fost împiedicată de apariția frecventă a leucopeniei și trombocitopeniei, îmbunătățirile recente ale designului și apariția acoperirilor biocompatibile au reînviat interesul pentru această tehnică auxiliară de purificare a sângelui.

Apariția unor noi molecule capabile să atașeze mediatorii sepsisului la suprafața lor a condus la dezvoltarea unor tehnici extracorporale bazate pe principiul filtrării și adsorbției combinate a plasmei. În acest scop, se utilizează un filtru de plasmă, apoi plasma este trecută printr-un cartuș cu rășină sintetică, care are proprietăți de adsorbție sporite, înainte de a se întoarce în fluxul sanguin. Studiile experimentale au arătat posibilitatea reducerii semnificative a concentrației mediatorilor inflamației folosind această tehnică, crescând efectul imunomodulator și rata de supraviețuire. Utilizarea tehnicii în clinică este încă foarte limitată, dar rezultatele preliminare ale cercetărilor sunt destul de încurajatoare.

O altă tehnologie bazată pe sorbent este hemolipodializa, care utilizează o soluție de dializă saturată cu lipozomi și constând dintr-un strat dublu de fosfolipide cu structură sferică și incluziuni de molecule de vitamina E. Soluția care spală lipozomii conține vitamina C și electroliți. Această metodă este utilizată experimental pentru a îndepărta toxinele liposolubile, hidrofobe și legate de albumină diagnosticate în sepsis.

Utilizarea sorbenților specifici este destinată metodelor speciale de tratament. Rășinile acoperite cu polimixină B pot lega eficient lipopolisaharidele - mediatori ai procesului septic. Utilizarea rășinilor reduce semnificativ conținutul de lipopolisaharide din plasmă, îmbunătățește hemodinamica și, de asemenea, are un impact asupra reducerii mortalității. Pentru această metodă, momentul începerii terapiei joacă un rol semnificativ. Deoarece este imposibil să se determine debutul sindromului septic înainte de apariția simptomelor clinice, „factorul timp” afectează semnificativ rezultatele tratamentului.

În 2006, K. Ronco și colegii săi au propus o nouă metodă combinată – filtrare plasmatică + adsorbție + dializă, care, potrivit autorilor, poate avea o mare importanță practică în terapia complexă a sindromului de insuficiență multiplă de organe și a sepsisului. Metoda se bazează pe o combinație a tuturor mecanismelor fizice de purificare extracorporală a sângelui: convecție, adsorbție și difuzie. Eficacitatea acestei metode combinate este semnificativ crescută prin eliminarea toxinelor hidrofobe și hidrofile legate de albumină direct din plasmă, datorită proceselor secvențiale din circuitul extracorporal, și nu din sângele integral.

Tratamentul insuficienței hepatice

Dovezile implicării metaboliților legați de albumină în patogeneza insuficienței multiple de organe la pacienții cu boli hepatice și necesitatea unei tehnici de tratament sigure și biocompatibile au condus la dezvoltarea conceptului de dializă cu albumină - sistem de recirculare cu adsorbție moleculară (MARS-terapie). Scopul metodei este îndepărtarea eficientă a toxinelor hidrofobe legate de albumină și a substanțelor solubile în apă.

Sistemul MARS este o metodă care combină eficacitatea unui sorbent utilizat pentru eliminarea moleculelor legate de albumină și a membranelor de dializă moderne biocompatibile. Moleculele legate de proteine sunt îndepărtate selectiv prin utilizarea albuminei ca purtător specific de toxine din sângele uman. Astfel, dializa cu albumină este un sistem extracorporal de înlocuire a funcției de detoxifiere a ficatului, bazat pe conceptul de dializă utilizând o membrană specifică și albumina ca dializat. Proteina acționează ca un sorbent molecular care este restabilit continuu prin recirculare în circuitul extracorporal. Datorită efectului „atractor” al albuminei, sistemul realizează un nivel ridicat de eliminare a substanțelor legate de albumină, cum ar fi acizii biliari și bilirubina, care nu sunt îndepărtate în timpul hemofiltrării. Membrana filtrantă utilizată în procesul de dializă cu albumină, datorită caracteristicilor sale fizico-chimice (capacitatea de a interacționa cu domeniile legate de lipofile), permite eliberarea complexelor ligand-albumină prezente în sânge. Membrana în sine este impermeabilă la albumină și alte proteine valoroase, cum ar fi hormonii, factorii de coagulare a sângelui, antitrombina III. Două coloane cu cărbune activ și rășină schimbătoare de anioni ca sorbenți și un dializor permit îndepărtarea atât a produselor metabolice legate de proteine, cât și a celor solubile în apă, făcând astfel sistemul potrivit pentru utilizarea la pacienții cu sindrom hepatorenal.

Perfuzia sângelui prin filtrul MARS este asigurată de pompa peristaltică a aparatului renal artificial. Dializatul de albumină saturat cu substanțe legate de proteine și solubile în apă cu greutate moleculară mică este direcționat în filtrul MARS către un dializor cu permeabilitate scăzută, unde substanțele solubile în apă sunt îndepărtate folosind un dializat de bicarbonat. Ultrafiltrarea și corectarea echilibrului acido-bazic și electrolitic al plasmei pacientului pot fi efectuate prin intermediul acestui element. În continuare, dializatul de albumină este purificat din moleculele legate de proteine prin trecerea prin coloane cu cărbune activ și rășină schimbătoare de anioni, după care soluția regenerată de albumină intră din nou în filtrul MARS. Fluxul în circuitul albuminei este asigurat de pompa peristaltică a monitorului MARS. Accesul venovenos este necesar pentru perfuzia sângelui. Durata tratamentului depinde de greutatea corporală a pacientului, dimensiunea membranei MARS utilizate (adult sau copil) și indicațiile pentru terapie. În medie, durata acestuia nu depășește 6-8 ore.

În timpul terapiei MARS, la majoritatea pacienților cu insuficiență hepatică cronică, atât fulminantă, cât și decompensată, se observă modificări clinice semnificative. În primul rând, aceasta se referă la inversarea encefalopatiei hepatice, stabilizarea hemodinamicii sistemice și îmbunătățirea funcției hepatice și renale. De asemenea, se observă o scădere a intensității mâncărimii cutanate în ciroza biliară primară. Conform cercetărilor, funcțiile sintetice ale ficatului se îmbunătățesc după utilizarea dializei cu albumină.

Primele rezultate privind utilizarea dializei cu albumină indică posibilitatea utilizării acesteia la pacienții (inclusiv copii) cu insuficiență hepatică. Se poate presupune că studiile comparative privind eficacitatea terapiei MARS și a noii tehnologii Prometheus, care a apărut recent pe piața echipamentelor medicale și se bazează pe principiul fracționării plasmei folosind o membrană foarte permeabilă la moleculele de albumină cu perfuzie ulterioară a filtratului prin rășini schimbătoare, pot fi extrem de interesante. Publicațiile privind primele rezultate ale utilizării tehnologiei Prometheus în tratamentul insuficienței hepatice arată o atractivitate destul de mare a metodei.

Aspecte tehnice ale detoxifierii

Acces vascular pentru terapia continuă de substituție renală

Succesul oricărei tehnologii de purificare extracorporală a sângelui și, mai presus de toate, al RRT continuă depinde în mare măsură de accesul vascular adecvat. Atunci când se efectuează hemofiltrarea arteriovenoasă continuă, pentru cateterizarea arterelor și venelor se utilizează catetere cu cel mai mare diametru pentru a asigura un gradient suficient care să faciliteze circulația sângelui prin circuitul extracorporal. Problema accesului vascular este cea mai acută atunci când este necesară efectuarea procedurii la nou-născuți și copii din primul an de viață, din cauza calibrului mic al arterei și venei. La copiii cu greutatea de până la 5 kg, cateterizarea arterelor și venelor femurale sau ombilicale se efectuează folosind sonde cu un singur lumen de 3,5 până la 5 Fr. Utilizarea cateterelor venoase cu dublu lumen a facilitat accesul vascular la pacienții din unitățile de terapie intensivă atât în timpul procedurilor venovenoase intermitente, cât și continue. Cu toate acestea, atunci când se utilizează catetere cu dublu lumen, este probabilă recircularea sângelui, care, dacă depășește 20% din volumul fluxului sanguin în circuitul extracorporal, poate duce la hemoconcentrație semnificativă în acesta, creșterea vâscozității sângelui, tromboză de filtru și purificare inadecvată a sângelui. Având în vedere tendința de creștere a recirculației sângelui odată cu creșterea debitului sanguin, unitățile de terapie intensivă nu recomandă efectuarea procedurii cu un debit sanguin mai mare de 180-200 ml/min.

Configurarea hemofiltrelor pentru terapia continuă de substituție renală

Pentru a reduce pierderile de gradient arteriovenos în timpul hemofiltrării arteriovenoase continue, se utilizează filtre scurte, de dimensiuni mici, cu o secțiune transversală mare. Pentru a preveni tulburările hemodinamice, în special la începutul procedurii, este necesar să se țină cont cu strictețe de volumul umplerii primare a hemofiltrului. La nou-născuți și copii cu greutate corporală mică, se utilizează de obicei filtre cu un volum primar de 3,7 ml până la 15 ml, în timp ce aria efectivă a membranei nu depășește 0,042-0,08 m2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hemofiltre cu membrane foarte permeabile

Pentru a crește clearance-ul moleculelor „medii” în timpul procedurilor de detoxifiere extracorporală la pacienții cu insuficiență multiplă de organe și sepsis, se utilizează hemofiltre cu membrane înalt permeabile (până la 100 kDa). Rezultatele primelor studii experimentale și clinice indică o creștere fiabilă a eliminării mediatorilor inflamației, iar clearance-ul acestor substanțe atunci când se utilizează membrane înalt permeabile este similar pentru principiile de convecție și difuzie ale transferului de masă. Un studiu prospectiv randomizat care a comparat eficacitatea utilizării membranelor hemofiltre înalt permeabile și standard la pacienții cu insuficiență renală acută și sepsis nu a arătat nicio scădere a concentrației de albumină la 48 de ore de la începerea procedurii în ambele grupuri de pacienți. Un clearance semnificativ mai bun al IL-6 și IL-1 a fost observat, de asemenea, până la sfârșitul primei zile în grupul de pacienți tratați cu filtre înalt poroase.

Pentru a trage concluzii finale cu privire la oportunitatea utilizării hemofiltrării cu filtre de înaltă permeabilitate, este necesară evaluarea cuprinzătoare a rezultatelor studiilor clinice și a primelor studii prospective randomizate care se desfășoară în prezent în clinici de top din Europa de Vest.

Soluții pentru terapia continuă de substituție renală

Tehnologia RRT continuă necesită utilizarea obligatorie a unor soluții echilibrate de electroliți de înlocuire pentru a compensa total sau parțial volumul ultrafiltratului eliminat. În plus, atunci când se efectuează hemodializa continuă și hemodiafiltrarea, este necesară utilizarea soluțiilor de dializă. În prezent, pentru înlocuire se utilizează soluții de bicarbonat bicomponent, ținând cont de posibilele încălcări ale hemodinamicii și parametrilor metabolici atunci când se utilizează soluții tampon de acetat sau lactat. Pentru a atinge obiective metabolice specifice (corectarea acidozei sau a dezechilibrului electrolitic), compoziția soluțiilor de înlocuire variază semnificativ. Cu toate acestea, soluțiile fabricate în fabrică care conțin bicarbonat nu au devenit încă răspândite în țara noastră și, cu anumite reguli și precauții, se pot utiliza cu succes soluții monocomponente de înlocuire a lactatului și de dializă.

Anticoagulare

Orice metodă de purificare extracorporală a sângelui necesită utilizarea terapiei anticoagulante pentru a preveni formarea trombilor în circuit. Anticoagularea inadecvată duce inițial la o scădere a eficacității terapiei, care este asociată cu o scădere a ratei de ultrafiltrare și clearance a substanțelor, iar ulterior la tromboză de filtrare, ceea ce duce la pierderi nedorite de sânge, o creștere a timpului de RRT și o creștere semnificativă a costului tratamentului. Pe de altă parte, terapia anticoagulantă excesivă poate provoca complicații grave, în principal sângerări, a căror frecvență ajunge la 25%.

În condiții clinice, heparina nefracționată este anticoagulantul cel mai utilizat. Avantajele utilizării acestui medicament includ standardizarea metodei, ușurința în utilizare, prețul relativ redus și posibilitatea monitorizării adecvate a dozei de anticoagulant folosind testele disponibile. Unul dintre avantajele importante ale heparinei este posibilitatea neutralizării rapide a acțiunii sale cu sulfat de protamină. În ciuda faptului că heparina continuă să fie anticoagulantul cel mai frecvent utilizat, utilizarea sa este adesea asociată cu un risc ridicat de sângerare. Mai mult, a fost dovedită absența unei relații directe între frecvența dezvoltării sale și cantitatea absolută de anticoagulant administrat. Frecvența complicațiilor hemoragice este determinată în mare măsură de echilibrul sistemelor de coagulare și anticoagulare la pacienții din diferite grupuri, precum și de variabilitatea timpului de înjumătățire al heparinei.

Capacitatea de a lega rapid heparina și de a neutraliza activitatea acesteia cu sulfat de protamină a stat la baza metodei de anticoagulare regională. În timpul procedurii RRT, heparina se administrează înainte de filtru pentru a preveni tromboza acestuia, iar doza necesară de protamină se administrează după filtru, cu un control strict al anticoagulării în circuitul extracorporal. Această metodă reduce riscul complicațiilor hemoragice. Cu toate acestea, atunci când este utilizată, nu se poate exclude trombocitopenia indusă de heparină, precum și reacțiile alergice la administrarea sulfatului de protamină și dezvoltarea hipotensiunii arteriale, bronhospasmului și a altor manifestări extrem de periculoase pentru pacienții din unitățile de terapie intensivă.

Anticoagularea regională cu citrat reduce riscul de sângerare, dar necesită o metodă specială de terapie extracorporală și monitorizarea concentrației de calciu ionizat. Această tehnică permite o anticoagulare eficientă, dar necesită adăugarea continuă de calciu în circuitul extracorporal. În plus, deoarece metabolismul citratului în ficat, rinichi și mușchii scheletici este însoțit de producerea de bicarbonat, unul dintre efectele secundare ale acestei tehnici este dezvoltarea alcalozei metabolice.

În ultimii ani, utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică, în special enoxaparină sodică, nadroparină calcică etc., a devenit larg răspândită. Deși utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică (greutate moleculară de aproximativ 5 kDa) reduce oarecum riscul de a dezvolta complicații hemoragice, costul lor este semnificativ mai mare în comparație cu heparina, iar utilizarea lor necesită o monitorizare specială, mai costisitoare. Aceste medicamente au un efect cumulativ pronunțat și trebuie utilizate cu mare prudență, în special în cazul terapiei reanimatorii continue (RRT).

O nouă metodă care permite reducerea fiabilă a dozelor de anticoagulante în timpul RRT la pacienții cu risc crescut de sângerare este o modificare a circuitului extracorporal folosind tehnica dezvoltată la Centrul Științific AN Bakulev pentru Chirurgie Cardiovasculară al Academiei Ruse de Științe Medicale. Utilizarea unui circuit extracorporal cu catetere intravenoase tratate cu heparină folosind o tehnologie specială face posibilă evitarea utilizării anticoagulării sistemice în timpul procedurii. În același timp, se menține funcționarea eficientă a filtrului, crește rezistența trombotică a circuitului și se reduce riscul complicațiilor hemoragice la pacienții cu sindrom de insuficiență multiplă de organe.

În prezent, oamenii de știință lucrează la crearea de membrane hemofiltre atrombogene, linii de sânge și catetere acoperite cu heparină.

Pacienții cu trombocitopenie severă și coagulopatie sunt supuși RRT fără anticoagulare sistemică, dar durata procedurilor continue este limitată la 12-18 ore.

În ultimele decenii, au existat schimbări enorme în abordarea metodelor de detoxifiere în perioada postoperatorie la pacienții chirurgicali. Acest lucru se datorează eficacității dovedite a metodelor eferente într-o serie de afecțiuni patologice, apariției multor tehnologii noi de tratament, inclusiv hibride, și progresului emergent în rezultatele terapiei intensive complexe. Desigur, în viitorul apropiat, ar trebui să ne așteptăm la noi studii randomizate multicentrice care vizează determinarea tipurilor de detoxifiere extracorporală, a căror utilizare va fi cea mai eficientă pentru rezolvarea problemelor specifice în anumite situații clinice. Acest lucru va deschide calea către o utilizare mai largă a metodelor de detoxifiere în conformitate cu indicațiile atât „renale”, cât și „extrarenale”. Rezultatele unor astfel de studii vor ajuta la determinarea momentului cel mai justificat pentru a începe utilizarea purificării extracorporale a sângelui, a „dozei” și a eficacității acesteia în funcție de o metodă specifică de terapie la pacienții în stare critică, inclusiv la cei care au suferit intervenții chirurgicale reconstructive majore.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]