Standarde de tratament pentru accidentul vascular cerebral ischemic și hemoragic

În 1995, au fost publicate rezultatele studiului NINDS privind activatorul tisular al plasminogenului. Acesta a reprezentat un moment de referință în tratamentul accidentului vascular cerebral, deoarece a furnizat prima dovadă definitivă că leziunile cerebrale cauzate de accidentul vascular cerebral pot fi limitate prin intervenție terapeutică. Acest lucru a transformat accidentul vascular cerebral într-o adevărată urgență neurologică. În prezent, activatorul tisular al plasminogenului, urmat de administrarea pe termen lung a unui agent antitrombotic, este singurul tratament dovedit pentru accidentul vascular cerebral. Cu toate acestea, o serie de agenți cu presupuse efecte neuroprotectoare sunt în prezent supuși unor studii clinice de fază II și III. Este posibil ca, la fel ca în cazul ischemiei cardiace, o combinație de reperfuzie și citoprotecție să fie utilizată în curând în tratamentul accidentului vascular cerebral.

În trecut, se accepta în general că leziunile cerebrale ischemice se dezvoltau rapid, deoarece deficitul neurologic atingea severitatea maximă la scurt timp după apariția simptomelor. Se credea că, chiar dacă țesutul cerebral aflat în pericol ar putea fi salvat, acest lucru nu ar afecta rezultatul final, deoarece deficitul funcțional nu s-ar schimba. În plus, nu existau informații despre timpul necesar pentru apariția leziunilor cerebrale ireversibile, deoarece nu exista nicio modalitate de a interveni în acest proces. Analiza datelor clinice a condus la presupunerea că leziunile cerebrale se produc rapid și ating severitatea maximă în momentul apariției simptomelor.

Această concluzie a fost susținută într-o oarecare măsură de datele obținute în studiul perfuziei cerebrale în cazul stopului cardiac. În acest caz, intervalul de timp al ischemiei cerebrale poate fi ușor estimat. Când activitatea cardiacă încetează, perfuzia cerebrală scade rapid la zero, iar reperfuzia cerebrală corespunde în mod clar momentului restabilirii presiunii arteriale. Creierul poate tolera întreruperea alimentării cu sânge timp de cel mult 10 minute, după care apar leziuni ireversibile în zonele cele mai sensibile ale creierului. Zonele mai puțin sensibile ale creierului pot supraviețui ischemiei globale doar câteva minute suplimentare. Astfel, apar leziuni masive ale cortexului cerebral dacă pacientul este resuscitat la mai mult de 15 minute după stopul cardiac. Alte organe nu sunt mult mai rezistente la ischemie decât creierul. Rinichii, ficatul și inima sunt de obicei afectate semnificativ în timpul unui stop cardiac de o durată atât de lungă încât este suficientă pentru dezvoltarea unor leziuni cerebrale masive. Apariția bruscă a simptomelor de accident vascular cerebral a condus la convingerea că leziunile cerebrale devin rapid ireversibile. Acest lucru a condus, până de curând, la concluzia că tratamentul accidentului vascular cerebral în faza acută este puțin probabil să aibă vreun efect.

Penumbră ischemică

Din fericire, ocluzia arterială responsabilă de accidentul vascular cerebral ischemic nu întrerupe alimentarea cu sânge a tuturor zonelor cerebrale implicate, deoarece doar în anumite zone perfuzia scade până la nivelul observat în stopul cardiac. În această zonă centrală de ischemie, leziunile ireversibile se dezvoltă probabil în câteva minute și, cel puțin în prezent, nu sunt tratabile. Cu toate acestea, cea mai mare parte a țesutului cerebral implicat este supusă unor niveluri intermediare de ischemie, deoarece cu cât distanța față de zona centrală este mai mare, cu atât perfuzia este mai mare, până la zona de perfuzie normală asigurată de un alt vas. Există un anumit prag de perfuzie peste care țesutul cerebral poate supraviețui pe termen nelimitat; este posibilă doar pierderea temporară a funcției, dar infarctul nu se dezvoltă niciodată. Limita zonei de infarct în ocluzia arterei cerebrale este definită de linia pragului de perfuzie, care separă țesutul care va supraviețui de cel care va suferi ulterior necroză.

Perfuzia redusă provoacă pierderea imediată a funcției, ceea ce explică debutul rapid al simptomelor care ating rapid dezvoltarea lor maximă. Deși simptomele apar rapid, infarctul complet necesită un anumit timp pentru a se dezvolta. Modelele experimentale de ischemie cerebrală au arătat că ischemia ușoară trebuie menținută timp de 3-6 ore pentru a iniția infarctul. Dacă un infarct nu s-a dezvoltat după 6 ore de perfuzie cerebrală ușor redusă, acesta nu se va dezvolta în continuare. Regiunea de reducere intermediară a perfuziei în care infarctul se poate dezvolta în câteva ore se numește penumbra ischemică. Este ținta principală pentru terapia acută a accidentului vascular cerebral. Realitatea penumbrei ischemice ca regiune a creierului care poate fi salvată după dezvoltarea simptomelor de accident vascular cerebral este dificil de dovedit la pacienți, dar existența sa rezultă din rezultatele obținute în modelele experimentale de ischemie. Până de curând, nu existau metode care să poată studia perfuzia cerebrală sau starea funcțională a creierului uman în timpul unui episod ischemic. În prezent, se studiază capacitățile noilor tehnici de rezonanță magnetică - RMN ponderat prin difuzie și RMN de perfuzie - în diferențierea leziunilor cerebrale ischemice reversibile și ireversibile.

Grupul de accident vascular cerebral și conceptul de „atac cerebral”

Având în vedere dificultățile organizatorice asociate cu transportarea unui pacient la spital și mobilizarea medicilor pentru efectuarea măsurilor diagnostice și terapeutice de urgență, în instituțiile medicale ar trebui organizate grupuri speciale specializate în tratamentul accidentului vascular cerebral. Termenul „atac cerebral” este propus ca alternativă la termenul „accident vascular cerebral” pentru a sublinia faptul că ischemia cerebrală este în prezent o afecțiune la fel de tratabilă ca și infarctul miocardic.

Întrucât terapia de urgență pentru accidentul vascular cerebral devine standardul de îngrijire, spitalele ar trebui să stabilească un sistem de examinare promptă a pacienților cu semne de ischemie cerebrală, la fel cum se întâmplă și în cazul ischemiei cardiace. Ca și în cazul ischemiei cardiace acute, pacienții cu ischemie cerebrală acută ar trebui spitalizați numai în acele spitale unde este posibilă examinarea rapidă și începerea tratamentului.

Singura terapie acută specifică disponibilă în prezent pentru accidentul vascular cerebral ischemic este tPA, care trebuie administrat în decurs de 3 ore de la debutul simptomelor. Înainte de administrarea tPA, trebuie efectuată o tomografie computerizată (CT) a capului pentru a exclude hemoragia intracerebrală. Prin urmare, cerințele minime de resurse pentru gestionarea accidentului vascular cerebral includ capacitatea de a efectua un examen neurologic rapid, o tomografie computerizată și tPA.

Strategii terapeutice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral

Principiile tratamentului de urgență al accidentului vascular cerebral sunt aceleași cu cele utilizate în tratamentul ischemiei cardiace. În ischemia cardiacă, se utilizează mai multe strategii pentru a minimiza deteriorarea mușchiului cardiac, prima dintre acestea, reperfuzia, fiind de o importanță cheie. Fluxul sanguin trebuie restabilit cât mai repede posibil pentru a preveni deteriorarea ulterioară. În acest scop, tromboliza se efectuează de obicei în faza acută pentru a restabili perfuzia, care este apoi adesea suplimentată de restaurarea structurală a arterelor, fie prin angioplastie cu balon, fie prin bypass coronarian. Terapia citoprotectoare este, de asemenea, utilizată pentru a crește rezistența mușchiului cardiac la ischemie, permițându-i să supraviețuiască mai mult timp la un nivel scăzut de perfuzie. Astfel, intervenția farmacologică reduce sarcina asupra inimii, permițând țesutului ischemic să supraviețuiască unei perioade de perfuzie scăzută. În plus, pacienților cu ischemie cardiacă li se prescriu medicamente pentru a preveni episoadele ischemice ulterioare. În acest scop se utilizează anticoagulante și agenți antiplachetari, prevenind formarea trombilor.

Reperfuzie și terapie trombolitică

Având în vedere incapacitatea de a măsura rapid și fiabil perfuzia la pacienții cu ischemie cerebrală simptomatică, se cunosc puține lucruri despre evoluția spontană a ischemiei. Datele existente indică faptul că reperfuzia spontană apare adesea în ischemia cerebrală. Cu toate acestea, o astfel de reperfuzie pare să apară după ce s-a pierdut oportunitatea de a limita volumul țesutului afectat.

Prima experiență cu terapia trombolitică în ischemia cardiacă a fost obținută prin administrarea intra-arterială a enzimelor care dizolvă trombusul sau a activatorilor acestora, cum ar fi urokinaza, streptokinaza sau tPA. După ce a fost demonstrată valoarea practică a terapiei intra-arteriale, au fost investigate posibilitățile trombolizei intravenoase sub controlul angiografiei coronariene.

Studiile inițiale privind tromboliza în accidentul vascular cerebral au implicat și administrarea intra-arterială de trombolitice. Rezultatele au fost adesea dramatice: după dizolvarea trombusului și eliminarea rapidă a ocluziei vasului mare, mulți pacienți au prezentat o recuperare semnificativă a funcției neurologice. Cu toate acestea, studiile au arătat că complicația majoră a terapiei trombolitice este hemoragia, care este deosebit de frecventă atunci când s-au făcut încercări de liză a trombusului la multe ore după debutul ischemiei.

Studiul tPA realizat de Institutele Naționale de Sănătate (SUA) a demonstrat eficacitatea trombolizei intravenoase în cazul accidentului vascular cerebral. O îmbunătățire a prognosticului accidentului vascular cerebral a fost observată la 3 luni, măsurată prin 4 scale de gradare. Studiul tPA a fost bine conceput și a confirmat necesitatea de a minimiza timpul dintre debutul simptomelor și tratament. Unul dintre obiectivele studiului a fost testarea unui protocol clinic care ar putea fi utilizat în orice spital în care sunt disponibile examene neurologice rapide și scanări CT. Întrucât scopul studiului a fost de a evalua eficacitatea tPA într-un cadru clinic de rutină, angiografia nu a fost efectuată. Prin urmare, presupunerea ocluziei vasului și evaluarea eficacității tratamentului s-au bazat doar pe date clinice. Scopul studiului nu a fost de a determina dacă medicamentul provoacă de fapt reperfuzie.

Principala complicație a terapiei trombolitice este hemoragia cerebrală. Incidența hemoragiei intracerebrale în studiul tPA a fost de 6,4%. Această rată a fost mult mai mică decât în Studiul European al Streptokinazei (21%), care nu a reușit să demonstreze un efect terapeutic al trombolizei. Deși administrarea tPA a cauzat câteva cazuri de hemoragie intracerebrală fatală, nu a existat o diferență semnificativă în rata mortalității la 3 luni între grupurile de tratament și cele de control.

Protocol de tratament cu activator tisular al plasminogenului (tPA)

Criterii de includere

• Suspiciunea unui accident vascular cerebral ischemic acut
• Posibilitatea administrării tPA în decurs de 3 ore de la apariția primelor simptome
• Fără modificări recente la CT (cu excepția semnelor ușoare precoce de ischemie)

Criterii de excludere

• Hemoragie intracerebrală sau suspiciune de hemoragie subarahnoidiană spontană
• Ameliorare rapidă sugestivă pentru AIT
• Severitate minimă a simptomelor (scorul Scalei Accidentului Vascular Cerebral al Institutului Național de Sănătate, SUA - mai puțin de 5 puncte)
• Accident vascular cerebral sau traumatisme craniene majore în ultimele 3 luni
• Antecedente de hemoragie intracerebrală care poate crește riscul pacientului de hemoragie ulterioară
• Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 14 zile
• Sângerări gastrointestinale sau genitourinare în ultimele 3 săptămâni
• Puncție arterială necomprimată în ultimele 7 zile
• Puncție lombară în ultimele 7 zile
• Tensiune sistolică >185 mmHg sau presiune diastolică >110 mmHg sau necesitatea unui tratament antihipertensiv activ (de exemplu, cu nitroprusiat)
• Utilizarea warfarinei sau heparinei în ultimele 48 de ore (este permisă utilizarea aspirinei sau ticlopidinei)
• Coagulopatie (cu o creștere a tromboplastinei parțiale și a timpului de protrombină sau o scădere a numărului de trombocite - sub 100.000 în 1 μl)
• Posibilitatea de sarcină (femeile fertile trebuie să aibă un test de sarcină negativ)
• Suspiciunea de pericardită
• Semne de boală hepatică avansată sau boală renală în stadiu terminal
• Criză epileptică la debutul accidentului vascular cerebral
• Comă la internare
• Hipoglicemie simptomatică

Recomandările pentru utilizarea clinică a tPA sunt în conformitate cu protocolul studiului. Doza trebuie să fie de 0,9 mg/kg și nu trebuie să depășească 90 mg. De o importanță deosebită este cerința ca nu să treacă mai mult de 3 ore de la debutul simptomelor (al cărui moment trebuie să fie clar definit) până la administrarea medicamentului. Medicamentul nu este indicat pacienților cu simptome ușoare sau cu regresie rapidă. O contraindicație pentru utilizarea tPA este evidențierea hemoragiei intracerebrale la CT. Studiul clinic nu a inclus pacienți cu presiune sistolică ce depășește 185 mm Hg sau presiune diastolică ce depășește 110 mm Hg. În unele cazuri, s-au utilizat agenți antihipertensivi ușori pentru a se asigura că tensiunea arterială îndeplinește criteriile de includere. Deși această cerință a protocolului trebuie respectată, se recomandă prudență pentru a evita reducerea excesivă a tensiunii arteriale.

De asemenea, se recomandă prudență în administrarea tPA pacienților cu leziuni hipodense precoce la CT. Deși acești pacienți nu au fost excluși din studiul tPA, rezultatele au arătat că incidența leziunilor hipodense la pacienții cu hemoragie intracraniană simptomatică a fost de 9% (4 pacienți au primit tPA, 2 au primit placebo), comparativ cu 4% în grupul general. Deoarece leziunile hipodense precoce la CT pot indica o eroare în momentul debutului simptomelor, iar numărul acestor pacienți este mic, probabil că este mai bine să se întrerupă administrarea tPA la acest grup de pacienți.

Pe baza rezultatelor studiului privind tPA, unii experți se opun utilizării acestui medicament, invocând un risc relativ ridicat de complicații. Cu toate acestea, chiar și ținând cont de aceste limitări, trebuie remarcat faptul că, per total, utilizarea medicamentului a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a rezultatului accidentului vascular cerebral. Se pare că, pe măsură ce se acumulează experiență cu acest medicament, utilizarea acestuia se va extinde. În prezent, se desfășoară încercări de a optimiza protocolul pentru a minimiza complicațiile hemoragice și de a determina dacă este eficientă combinarea tPA cu alte medicamente, în special agenți neuroprotectori.

Activator tisular de plasminogen și reperfuzie

Vasculatura cerebrală nu a fost examinată în timpul studiului privind tPA. Studiul a fost împărțit în două părți. Prima s-a încheiat cu examinarea pacientului la 24 de ore după administrarea tPA, într-un moment în care efectul tratamentului nu putea fi încă demonstrat folosind scale clinice. Efectul terapeutic a devenit mai evident în timpul celei de-a doua părți a studiului, la 3 luni după administrarea medicamentului. Unele studii care au utilizat tPA intra-arterial au inclus identificarea arterelor ocluzate, ceea ce a permis corelarea permeabilității arteriale cu manifestările clinice. Întrucât restabilirea fluxului sanguin este însoțită de o regresie dramatică a simptomelor în unele cazuri, se poate presupune că efectul tPA poate fi asociat nu numai cu un efect direct asupra arterei ocluzate, ci și cu efectul său asupra colateralelor primare, care sunt supuse ocluziei secundare din cauza fluxului sanguin scăzut. Pe de altă parte, nu există nicio îndoială că tPA promovează reperfuzia zonei afectate a creierului, deoarece o întârziere în administrarea medicamentului este asociată cu dezvoltarea hemoragiilor care indică reperfuzie.

Alte strategii pentru promovarea reperfuziei

Într-un model de ocluzie reversibilă a arterei cerebrale medii la șobolani, blocarea aderenței leucocitare a redus dimensiunea leziunii ischemice. După ischemie, celulele endoteliale din regiunea cerebrală afectată au crescut expresia moleculei de adeziune leucocitară ICAM-1. Întrucât dimensiunea zonei ischemice a fost redusă în modelul experimental utilizând anticorpi monoclonali împotriva ICAM-1 administrați în timpul reperfuzării, se poate presupune că răspunsul endotelial la ischemie încetinește recuperarea în timpul reperfuzării. Astfel, recuperarea perfuziei poate fi mai completă odată cu inhibarea aderenței leucocitare.

Un alt factor care poate reduce fluxul sanguin cerebral în timpul reperfuzării este tromboza vaselor colaterale mici. Este posibil ca dizolvarea acestor trombi să fie o componentă importantă a acțiunii tPA. Agenții antitrombotici precum aspirina sau heparina pot fi, de asemenea, utili în aceste cazuri.

Alte strategii pot fi utilizate pentru a îmbunătăți perfuzia după ischemie, iar eficacitatea lor a fost studiată atât pe modele animale, cât și pe pacienți. Dintre acestea, hipertensiunea arterială și hemodiluția au fost studiate cel mai intens. Potențialul de inducere a hipertensiunii arteriale a fost bine studiat în cazul traumatismelor cerebrale, unde creșterea presiunii intracraniene limitează perfuzia cerebrală. Hipertensiunea arterială este adesea utilizată în tratamentul hemoragiei subarahnoidiene, unde vasospasmul cerebral reduce perfuzia și poate duce la leziuni cerebrale ischemice secundare.

Oxidul nitric endotelial joacă, de asemenea, un rol important în reperfuzia țesutului cerebral. Oxidul nitric este produs în diverse țesuturi, inclusiv în endoteliu, unde servește ca mediator intracelular și intercelular. Oxidul nitric, un vasodilatator puternic, menține în mod normal fluxul sanguin arterial, dar poate fi și un mediator al leziunilor neuronale ischemice. Efectele asupra nivelurilor de oxid nitric în modelele experimentale de ischemie cerebrală au dat rezultate contradictorii, deoarece rezultatul depinde de relația dintre efectul său asupra perfuziei cerebrale și efectul său neurotoxic.

În contextul clinic, nu este întotdeauna necesar să se urmărească un control strict al tensiunii arteriale într-un interval îngust în faza acută a accidentului vascular cerebral, cu excepția situației deja menționate, când pacienții primesc tPA. Deși hipertensiunea arterială este un factor de risc pentru accidentul vascular cerebral pe termen lung, aceasta poate îmbunătăți perfuzia în faza acută a accidentului vascular cerebral. Intervenția devine necesară numai atunci când tensiunea arterială crește la niveluri periculoase. Medicamentele antihipertensive sunt adesea întrerupte în faza acută a accidentului vascular cerebral, dar acest lucru este contraindicat la pacienții care iau beta-blocante, deoarece întreruperea lor poate provoca ischemie miocardică, așadar se preferă agenții care reduc simptomele ocluziei arteriale. Efectele farmacodinamice ale acestor medicamente ar trebui să influențeze răspunsul contractil al vaselor de sânge, fluxul sanguin cerebral și proprietățile reologice ale sângelui.

Halidor (benciclan) crește în mod fiabil nivelul fluxului sanguin cerebral în zona ischemică atunci când este administrat intravenos, fără a provoca efectul de „furt”. În acest sens, merită menționate datele conform cărora benciclanul poate relaxa vasele de sânge alterate sclerotic. În timpul ischemiei, crește probabilitatea de suprimare a capacității eritrocitelor de a se mișca. Utilizarea benciclanului provoacă două efecte patogenetice: suprimarea plasmolizei osmotice și a vâscozității citosolului eritrocitar și, de asemenea, elimină distribuția neomogenă a proteinelor membranare.

Frecvența reocluziei vaselor stenozate după deobliterarea prin cateterizare prin metoda Dotter poate fi redusă semnificativ prin utilizarea benciclanului. Într-un studiu dublu-orb, Zeitler (1976) a constatat că benciclanul, în doză de 600 mg pe zi, administrat oral, reduce frecvența re-trombozei vaselor cu restabilirea permeabilității în aceeași măsură ca și AAS.

Componentele individuale ale vâscozității sângelui integral - agregarea și elasticitatea plachetară, coagulabilitatea - se modifică sub un anumit efect farmacologic. Analiza corelației a relevat o relație liniară între concentrația de benciclan și scăderea agregării plachetare spontane. Medicamentul reduce absorbția adenozinei de către trombocite, inhibând simultan reacția indusă de serotonină de eliberare a conținutului plachetar. Aceasta se referă în principal la proteina beta-tromboglobulină (P-TG). Conform celor mai recente date, conținutul de beta-TG ar trebui să se coreleze cu AG. În timpul utilizării benciclanului, nivelul de beta-TG din plasma sanguină a scăzut semnificativ.

Benciclanul blochează canalele de Ca, reduce concentrația intracelulară de Ca2 ⁺, activează sintaza de NO, crește producția de NO. În același timp, inhibă fosfodiesteraza, blocând selectiv receptorii serotoninei 5-HT din eritrocite și trombocite, ceea ce duce la acumularea de AMP ciclic, care afectează indirect reducerea aderenței leucocitelor, permițând restabilirea fluxului sanguin în microvasele intestinale.

Astfel, faptul utilizării Galidor la pacienții cu accident vascular cerebral devine de înțeles. Doza recomandată a medicamentului trebuie să fie de cel puțin 400 mg pe zi. Durata utilizării medicamentului depinde de severitatea patologiei vasculare și variază de la 3 săptămâni la 3 luni, cu reluarea ulterioară a curelor după șase luni.

În același timp, nu trebuie uitat faptul că utilizarea benciclanului la pacienții cu patologie cardiacă severă poate provoca o creștere a tahiaritmiei, dar s-a dovedit că 90% dintre pacienți nu prezintă efecte secundare și complicații atunci când utilizează benciclan.

Contraindicațiile pentru prescrierea medicamentului sunt tahiaritmia, insuficiența renală sau hepatică, vârsta sub 18 ani.

Halidor este compatibil cu medicamente din alte grupuri farmacologice, însă, atunci când este combinat cu glicozide cardiace și diuretice, este necesară monitorizarea nivelului de potasiu din serul sanguin din cauza posibilei dezvoltări a hipokaliemiei. Când este combinat cu aceste medicamente și medicamente care deprimă miocardul, doza de Halidor este redusă la 200 mg pe zi.

Prevenirea episoadelor ischemice recurente

Studiile au demonstrat în mod constant un risc ridicat de creștere ischemică în timp sau de accident vascular cerebral recurent într-o altă parte a creierului. Acest lucru este în concordanță cu conceptul conform căruia majoritatea accidentelor vasculare cerebrale ischemice sunt de natură embolică, embolia având originea în inimă sau în plăcile ateromatoase din vasele mari. În consecință, se consideră că tratamentul precoce cu agenți antitrombotici reduce riscul de evenimente ischemice recurente. Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări nu este dovedită, deoarece majoritatea studiilor publicate au evaluat incidența recurenței tardive la pacienții înrolați la săptămâni sau luni după accidentul vascular cerebral. În prezent, sunt în desfășurare mai multe studii clinice pentru a evalua eficacitatea terapiei antitrombotice precoce în prevenirea creșterii ischemice și prevenirea evenimentelor ischemice ulterioare.

Formarea și mărirea unui tromb implică trombocitele și trombina. Deși unul sau altul poate fi mai important într-un anumit context, ambele pot contribui probabil la recurența precoce a accidentului vascular cerebral. Majoritatea studiilor publicate au evaluat eficacitatea agenților antiplachetari și s-au bazat pe utilizarea pe termen lung a aspirinei sau ticlopidinei pentru a preveni recurența accidentului vascular cerebral la pacienții fără o etiologie clară pentru accidentul vascular cerebral. Astfel de studii trebuie să fie mari, deoarece riscul de accident vascular cerebral, chiar și la această populație, este relativ scăzut. În ultimii ani, mai multe studii au evaluat eficacitatea medicamentelor în perioada intermediară post-accident vascular cerebral, când riscul de recurență a accidentului vascular cerebral este deosebit de mare.

Aspirină

Aspirina (acid acetilsalicilic) inhibă ireversibil ciclooxigenaza prin acetilarea reziduului de serină important din punct de vedere funcțional al enzimei. Ciclooxigenaza promovează conversia acidului arahidonic în numeroși eicosanoizi, inclusiv prostaglandine și tromboxani. Deși aspirina poate avea și alte efecte, inhibarea ciclooxigenazei este esențială pentru prevenirea trombozei. Deoarece trombocitele nu au nucleu, ele nu sunt capabile să sintetizeze enzime noi după ce ciclooxigenaza existentă este inhibată de aspirină. Astfel, în acest scop, medicamentul trebuie administrat o singură dată pe zi, deși timpul său de înjumătățire nu depășește 3 ore, dar durata efectului său corespunde cu durata de viață a trombocitelor.

Aspirina este medicamentul cel mai des utilizat pentru a reduce riscul de accident vascular cerebral recurent. Cel puțin patru studii clinice ample au demonstrat eficacitatea aspirinei la pacienții care au suferit un AIT sau un accident vascular cerebral. O limitare a acestor studii este că, în general, evaluarea eficacității medicamentului a inclus nu doar accidentele vasculare cerebrale recurente, ci și alte evenimente, cum ar fi decesul. Astfel, efectul preventiv al aspirinei asupra ischemiei cardiace a complicat interpretarea rezultatelor unora dintre aceste studii privind accidentul vascular cerebral recurent. Cu toate acestea, aspirina este recomandată tuturor pacienților care nu iau alte medicamente antiplachetare sau anticoagulante.

Deși dovezile privind capacitatea aspirinei de a reduce riscul de accident vascular cerebral recurent sunt clare, este important să înțelegem contextul în care sunt efectuate aceste studii. Riscul de accident vascular cerebral recurent este în general scăzut, de 5-10% pe an. În cazul aspirinei, acest risc este redus cu aproximativ 25%. Numărul mare de pacienți necesari pentru astfel de studii este uneori interpretat în mod eronat ca un semn al eficacității scăzute a aspirinei. Grupuri mari de pacienți ar trebui studiate chiar dacă subiecții prezintă un risc crescut de accident vascular cerebral recurent, deoarece probabilitatea unor astfel de evenimente este încă scăzută. Pe de altă parte, există uneori concepția greșită că medicamentele antiplachetare previn complet accidentul vascular cerebral. Cu toate acestea, aceste medicamente reduc doar riscul de accident vascular cerebral, iar probabilitatea de accident vascular cerebral recurent este redusă cu mai puțin de jumătate. Prin urmare, supraviețuitorii accidentului vascular cerebral ar trebui informați despre riscul continuu de accident vascular cerebral și despre eficacitatea relativă a aspirinei. Pacienții cu risc crescut de accident vascular cerebral recurent ar trebui informați despre opțiunile de tratament actuale care pot fi utilizate în cazul unui nou accident vascular cerebral. În ultimii ani, s-a demonstrat că aspirina administrată în faza acută a accidentului vascular cerebral (în decurs de 48 de ore de la debutul simptomelor) reduce mortalitatea și recurența precoce a accidentului vascular cerebral, dar nu pare să aibă un efect semnificativ asupra nivelurilor defectelor reziduale.

Există unele dezbateri cu privire la doza optimă de aspirină pentru prevenția secundară a accidentului vascular cerebral. Datele clinice sugerează că aspirina 75 mg/zi poate reduce eficient riscul de accident vascular cerebral și poate scădea riscul de deces prin infarct miocardic. Datele experimentale de laborator arată că dozele mici de aspirină pot inhiba complet ciclooxigenaza. Deoarece efectele secundare gastrointestinale sunt dependente de doză, dozele mai mici par preferabile. Cu toate acestea, rămâne întrebarea dacă dozele mai mari oferă o protecție suplimentară care depășește riscul de efecte secundare. În ultimii ani, a existat un consens în rândul experților că dozele mici de aspirină sunt eficiente în tratamentul bolilor cardiovasculare, dar nu există un astfel de consens în ceea ce privește utilizarea aspirinei în tratamentul accidentului vascular cerebral.

Există controverse cu privire la doza de aspirină necesară pentru a reduce riscul de accident vascular cerebral, deoarece nu există studii care să fi rezolvat definitiv această problemă. S-a demonstrat că dozele mai mari de aspirină pot fi eficiente la unii pacienți care sunt rezistenți la efectul antiplachetar al dozelor mici de aspirină. Este posibil ca inhibarea activității ciclooxigenazei să nu fie singurul mecanism de acțiune al aspirinei în bolile cerebrovasculare, deoarece aspirina acetilează și o serie de alte proteine. Întrucât dozele mici de aspirină sunt eficiente în prevenirea decesului cauzat de boli coronariene și nu există date care să confirme că ocluzia vasculară cerebrală diferă ca mecanism de ocluzia vasculară cardiacă, pare probabil ca dozele mici de aspirină să fie destul de eficiente la pacienții cu accident vascular cerebral.

Practica actuală este de a prescrie aspirină în doze mici (75 mg/zi) pentru a reduce riscul de boli vasculare la populația generală și doze intermediare (325 mg/zi) la pacienții cu risc crescut, doza fiind redusă dacă apar efecte secundare semnificative. Aspirina în doze mari (1300 mg/zi) este indicată numai atunci când apar evenimente cerebrovasculare în timpul terapiei standard.

Cel mai frecvent efect secundar al aspirinei sunt tulburările gastrointestinale, care apar la 2-10% dintre pacienții care iau doze standard de analgezice. Acest procent crește semnificativ (până la 30-90%) atunci când aspirina este prescrisă persoanelor cu antecedente de ulcer peptic sau gastrită. Reacțiile adverse gastrointestinale includ arsuri la stomac, greață și disconfort epigastric. Aceste efecte sunt dependente de doză și sunt explicate (cel puțin parțial) prin efectul iritant local al medicamentului asupra mucoasei gastrointestinale. În general, medicamentele gastrorezistente sunt mai bine tolerate de majoritatea pacienților, inclusiv de cei cu antecedente de ulcer peptic sau gastrită. În plus, pentru a preveni efectele secundare, se recomandă administrarea aspirinei cu alimente sau cu antiacide.

Aspirina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu tulburări gastrointestinale active (cum ar fi gastrită sau ulcere) sau cu antecedente ale acestor tulburări. La acești pacienți, se recomandă monitorizare regulată, administrare de aspirină în doze mici și testare pentru hemoragii gastrointestinale oculte. De asemenea, se recomandă prudență la prescrierea aspirinei pacienților care consumă alcool sau iau corticosteroizi. Singura contraindicație absolută pentru aspirină este hipersensibilitatea rară la salicilați.

Iritația gastrică cauzată de utilizarea pe termen lung a aspirinei poate duce la sângerări gastrointestinale ascunse și nedureroase. Dacă apare o pierdere semnificativă de sânge, se poate dezvolta anemia feriprivă.

Majoritatea cazurilor de toxicitate a aspirinei sunt cauzate de doze semnificativ mai mari decât cele utilizate pentru prevenirea accidentului vascular cerebral. Primele simptome ale intoxicației acute sau cronice sunt adesea tinitusul și pierderea auzului. Aceste simptome dispar de obicei atunci când doza de aspirină este redusă. Supradozajul acut de aspirină provoacă acidoză metabolică, care include somnolență, confuzie, greață și hiperventilație. Supradozajul de aspirină poate fi fatal din cauza insuficienței multiple de organe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ticlopidină

Medicamentul blochează agregarea plachetară prin inhibarea căii adenozin difosfatului. La fel ca aspirina, efectul ticlopidinei este ireversibil.

Studiul privind accidentul vascular cerebral recurent cu aspirină și ticlopidină (TASS) a comparat eficacitatea aspirinei și ticlopidinei în prevenirea accidentului vascular cerebral recurent. Rezultatele au arătat că ticlopidina a fost superioară aspirinei în ceea ce privește eficacitatea. Studiul a inclus 3.069 de pacienți - rata accidentului vascular cerebral recurent cu sau fără rezultat fatal după 3 ani de tratament a fost de 10% pentru ticlopidină și de 13% pentru aspirină, astfel efectul protector al ticlopidinei a fost cu 21% mai mare. Avantajul ticlopidinei s-a menținut pe toată perioada de studiu de 5 ani.

Diareea, adesea însoțită de crampe abdominale, este cel mai frecvent efect secundar al ticlopidinei. De obicei, aceasta se ameliorează odată cu reducerea temporară a dozei. În studiul clinic au fost raportate și vânătăi, peteșii, epistaxis și hematurie microscopică, dar sângerările gastrointestinale au fost rare. La fel ca aspirina, ticlopidina trebuie întreruptă cu o săptămână înainte de intervenția chirurgicală electivă.

La un procent mic de pacienți, ticlopidina provoacă modificări ale sângelui, de obicei în primele 3 luni de tratament. Neutropenia este cea mai frecventă (2,4%). Agranulocitoza se observă mai rar, iar complicațiile și mai rare includ anemia aplastică, pancitopenia, trombocitopenia, purpura trombocitopenică trombotică și trombocitopenia imună. Un test clinic de sânge cu numărătoarea trombocitelor și a leucocitelor trebuie efectuat la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de tratament cu ticlopidină. Administrarea de ticlopidină trebuie întreruptă imediat dacă se detectează modificări ale sângelui sau dacă apare o infecție sau o sângerare.

În plus, erupțiile cutanate și mâncărimea sunt posibile în timpul administrării ticlopidinei, dar acestea sunt rareori severe. Într-un studiu clinic cu ticlopidină, erupțiile cutanate au fost detectate la 5% dintre pacienți. Acestea au apărut de obicei în primele 3 luni de tratament. În unele cazuri, ticlopidina poate fi prescrisă din nou după o pauză medicamentoasă suficientă pentru ca erupția să dispară - este posibil ca acest efect secundar să nu apară din nou.

La fel ca aspirina, ticlopidina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu ulcer peptic sau gastrită în fază acută. Totuși, deoarece, spre deosebire de aspirină, ticlopidina nu irită mucoasa gastrointestinală, trebuie preferată aspirinei la această categorie de pacienți. Ticlopidina trebuie, de asemenea, utilizată cu precauție la pacienții cu sângerări crescute. Siguranța asocierii medicamentului cu aspirină, warfarină și trombolitice nu a fost studiată.

Deoarece ticlopidina este metabolizată în ficat, se recomandă prudență la prescrierea acesteia pacienților cu boli hepatice. Este contraindicată în insuficiența hepatică.

Clopidogrel

Medicamentul, înrudit chimic cu ticlopidina, are un mecanism de acțiune similar. Studiul a demonstrat eficacitatea sa ca mijloc de prevenție secundară a episoadelor ischemice. Compararea rezultatelor studiilor la pacienții cu accident vascular cerebral, infarct miocardic și boli vasculare periferice a arătat că în grupul care a luat clopidogrel, accident vascular cerebral, infarct miocardic sau deces asociat cu boli vasculare s-au observat la 9,78% dintre pacienți, în timp ce în grupul care a luat aspirină, episoade similare au apărut la 10,64% dintre pacienți. Spre deosebire de ticlopidină, clopidogrelul nu provoacă modificări ale sângelui. În prezent, utilizarea medicamentului pentru prevenția secundară a accidentului vascular cerebral este aprobată de FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipiridamol

Studiul ESPS2 a arătat că dipiridamolul 200 mg de două ori pe zi (sub formă de comprimate cu eliberare prelungită) a fost la fel de eficient ca aspirina (25 mg de două ori pe zi) în prevenirea accidentului vascular cerebral, a infarctului miocardic și a decesului vascular cerebral la pacienții cu AIT sau accident vascular cerebral minor. Comparativ cu placebo, reducerea riscului relativ de accident vascular cerebral sau deces a fost de 13% pentru aspirină și de 15% pentru dipiridamol. De asemenea, s-a demonstrat că asocierea de dipiridamol (sub formă de comprimate cu eliberare prelungită) și aspirină este mai eficientă în reducerea riscului de accident vascular cerebral recurent (37%) decât placebo și aspirină administrate singure (22%). O formă farmaceutică care conține 200 mg dipiridamol (cu eliberare prelungită) și 25 mg aspirină este în prezent aprobată de FDA pentru utilizare în prevenirea secundară a accidentului vascular cerebral.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparină

Este o familie de molecule care se găsesc în mod natural în mastocite. Medicamentul este obținut de obicei din plămâni sau din țesutul gastrointestinal al bovinelor. Heparina este un glicozaminoglican. Greutatea sa moleculară medie este de aproximativ 12.000. Deoarece heparina se administrează intravenos și, prin urmare, are un debut rapid al acțiunii, este utilizată atunci când este necesar un efect anticoagulant rapid, cum ar fi pentru prevenirea secundară imediată a accidentului vascular cerebral. Heparina este utilizată la pacienții cu cel mai mare risc de accident vascular cerebral sub monitorizare de laborator. Warfarina, un anticoagulant oral, este utilizată pentru tratamentul pe termen lung.

În timp ce agenții antiplachetari blochează agregarea plachetară și încetinesc formarea și creșterea trombilor, heparina și warfarina inhibă direct coagularea sângelui. Atunci când sunt administrate în doze suficiente, heparina poate bloca complet procesul de coagulare a sângelui.

Heparina acționează ca un catalizator, accelerând reacția prin care antitrombina III neutralizează trombina, enzima care ajută la transformarea fibrinogenului în fibrină. Deoarece fibrina este principala proteină formatoare de cheaguri în plasmă, blocarea producției acesteia previne formarea trombilor. La doze mai mici, heparina previne transformarea factorului X în protrombină și apoi în trombină.

Deși nu există dovezi clinice directe care să susțină eficacitatea heparinei în faza acută a accidentului vascular cerebral, utilizarea acesteia este susținută de date care indică eficacitatea terapeutică a warfarinei, deoarece ambele medicamente inhibă coagularea, deși prin mecanisme diferite. Deoarece efectul anticoagulant al warfarinei se manifestă lent, heparina este utilizată în situații de urgență când este necesar un efect rapid (de exemplu, când există riscul de accident vascular cerebral embolic recurent în primele zile după un accident vascular cerebral). Heparina este un anticoagulant cu acțiune rapidă care se utilizează până când efectul terapeutic complet al warfarinei se manifestă.

Deoarece heparina în doze mici previne doar activarea trombinei, este probabil cea mai utilă în prevenirea formării trombinei și poate avea o acțiune analogă agenților antiplachetari în prevenirea agregării plachetare (Internastional Stroke Trial, 1996). Heparina în doze mari inactivează trombina și, prin urmare, este mai utilă în cazurile în care activarea trombinei a avut deja loc, iar scopul tratamentului este de a preveni creșterea trombului. Astfel, din punct de vedere teoretic, scopul principal al heparinei este de a preveni dezvoltarea ocluziei complete a unei artere parțial trombozate sau de a preveni răspândirea unui tromb de la o arteră la alta.

Întrucât heparina ar trebui să fie utilă în special în situațiile în care apare formarea de trombi, aceasta este utilizată de obicei la pacienții cu ischemie cerebrală cu simptome progresive sau intermitente, când este implicată doar o parte a bazinului arterial afectat. Astfel, heparina este indicată dacă simptomele ischemiei cerebrale, fiind tranzitorii, recidivează constant sau cresc („AIT crescendo”) sau, devenind persistente, tind să progreseze (accident vascular cerebral în curs). Dacă simptomele ischemiei s-au stabilizat și accidentul vascular cerebral este considerat complet, heparina nu se utilizează. Deoarece este dificil de prezis cum se va dezvolta un anumit episod vascular în viitor, este logic să se prescrie heparina în faza acută a accidentului vascular cerebral ischemic. După apariția simptomelor, simptomele se intensifică adesea, iar accidentul vascular cerebral, care pare să se fi încheiat, poate de fapt să progreseze. Poate fi prea târziu pentru a începe tratamentul care vizează prevenirea răspândirii accidentului vascular cerebral după o extindere bruscă a zonei ischemice din cauza implicării unei părți suplimentare a patului vascular.

Utilizarea heparinei cu greutate moleculară mică extinde semnificativ opțiunile terapeutice. Un studiu clinic privind o fracție de heparină cu greutate moleculară mică la pacienții cu tromboză venoasă profundă a extremităților inferioare a arătat că, în această afecțiune, este un remediu mai eficient și mai convenabil decât preparatul standard cu heparină.

Într-un studiu clinic randomizat de mici dimensiuni, heparină cu greutate moleculară mică a fost administrată pacienților cu accident vascular cerebral. Rezultatele au arătat că aceasta ar putea îmbunătăți prognosticul neurologic la 6 luni (comparativ cu placebo), cu un risc scăzut de complicații hemoragice. Tratamentul a fost inițiat în decurs de 48 de ore de la debutul simptomelor și a continuat timp de 10 zile, după care s-a administrat aspirină (deși aspirina nu este de obicei amânată până în zilele 10-12). Deoarece terapia timpurie cu aspirină este recunoscută ca fiind eficientă, este important să se compare eficacitatea heparinei cu greutate moleculară mică cu cea a aspirinei în această situație.

Efectele secundare ale heparinei sunt legate doar de acțiunea sa anticoagulantă. Principalul efect secundar este hemoragia, a cărei severitate poate varia de la vânătăi minore la sângerări majore. O preocupare deosebită este capacitatea heparinei de a provoca hemoragii intracraniene și de a promova transformarea hemoragică a infarctului. Acest lucru necesită prudență la administrarea terapiei anticoagulante la pacienții cu accident vascular cerebral cardioembolic. Riscul de transformare hemoragică este cel mai mare în primele 3 zile după infarct. În acest sens, se recomandă amânarea administrării anticoagulantelor la pacienții cu accident vascular cerebral cardioembolic major. Nu există un criteriu general acceptat pentru extinderea accidentului vascular cerebral, dar este în general acceptat că orice infarct care implică mai mult de o treime din emisfera cerebrală ar trebui inclus în această categorie.

Se impune o precauție deosebită la prescrierea heparinei pacienților cu risc crescut de complicații hemoragice. Această categorie include pacienți postoperatori, pacienți cu boli gastrointestinale, cum ar fi ulcerul peptic, diverticulita sau colita. Lipsa informațiilor fiabile privind eficacitatea terapeutică a heparinei la pacienții cu accident vascular cerebral face dificilă evaluarea raportului risc-beneficiu al heparinei. Se sugerează utilizarea agenților antiplachetari sau a dozelor mici de warfarină în locul heparinei dacă riscul de sângerare este semnificativ.

Heparina poate provoca, de asemenea, trombocitopenie acută reversibilă prin afectarea directă a trombocitelor sau prin stimularea producției de anticorpi care promovează agregarea plachetară dependentă de heparină. Deoarece trombocitopenia poate fi ușoară, chiar și în cazul terapiei pe termen lung, terapia cu heparină trebuie întreruptă numai dacă numărul de trombocite scade semnificativ (sub 100.000/mm3 ⁾. Deși reacțiile alergice sunt posibile, acestea sunt rare.

Warfarină

Mai mulți factori de coagulare a sângelui suferă carboxilare în timpul activării, o reacție enzimatică în care este implicată vitamina K. Prin perturbarea metabolismului vitaminei K, warfarina reduce producția acestor factori și, prin urmare, inhibă formarea trombilor.

Este important de menționat că warfarina nu afectează direct procesul de coagulare a sângelui și nu inactivează factorii de coagulare deja funcționali, așadar debutul acțiunii sale depinde de timpul necesar pentru ca factorii activați să fie metabolizați. De obicei, sunt necesare câteva zile de utilizare regulată pentru a obține efectul maxim al warfarinei. Administrarea unei doze mai mari în primele zile de tratament nu accelerează debutul efectului, dar poate face mai dificilă obținerea unei doze stabile.

Capacitatea warfarinei de a reduce riscul de accident vascular cerebral cardioembolic este bine stabilită. Eficacitatea sa a fost demonstrată de-a lungul multor ani la pacienții cu valvulopatie cardiacă și valve artificiale, care prezintă cel mai mare risc de accident vascular cerebral. Până de curând, fibrilația atrială neasociată cu valvulopatie cardiacă nu era considerată o indicație pentru warfarină. Cu toate acestea, mai multe studii clinice recente au arătat că, la această categorie de pacienți, warfarina reduce riscul de accident vascular cerebral cu 68% fără a crește probabilitatea complicațiilor hemoragice majore. Două dintre aceste studii au comparat warfarina cu aspirina. Într-un studiu, aspirina în doză de 75 mg/zi nu a avut un efect benefic semnificativ, în timp ce în celălalt, aspirina în doză de 325 mg/zi a redus riscul de accident vascular cerebral la această categorie de pacienți, efectul fiind deosebit de pronunțat la pacienții cu hipertensiune arterială.

Warfarina s-a dovedit a fi mai eficientă decât aspirina, iar riscul complicațiilor hemoragice asociate cu utilizarea sa nu este atât de mare pe cât se crede în mod obișnuit. Astfel, warfarina poate fi considerată medicamentul de elecție la pacienții complianți cu fibrilație atrială. Excepție fac persoanele mai tinere care nu prezintă alți factori de risc pentru accident vascular cerebral (de exemplu, hipertensiune arterială, diabet, fumat, boli de inimă). Riscul de accident vascular cerebral la acești pacienți cu fibrilație atrială izolată nu este atât de mare încât să justifice utilizarea warfarinei.

Warfarina rareori provoacă efecte secundare semnificative care nu au legătură cu acțiunea sa anticoagulantă. Ca și în cazul heparinei, hemoragia, de la vânătăi minore până la episoade de sângerare masivă, este principalul efect secundar al warfarinei.

Siguranța utilizării pe termen lung a warfarinei a fost confirmată în numeroase studii, într-o gamă largă de indicații. Complicațiile hemoragice sunt de obicei asociate cu niveluri crescute ale anticoagulantului în plasmă, ceea ce necesită monitorizarea regulată a stării pacientului. Cu toate acestea, complicațiile hemoragice pot apărea chiar și în cazul unor concentrații terapeutice ale medicamentului în sânge - în cazul unui ulcer gastric sau al unei leziuni.

Warfarina poate induce necroză, dar această complicație este rară. Majoritatea cazurilor apar la femei și apar la începutul tratamentului, deși nu întotdeauna după prima doză. Necroza implică pielea și țesuturile subcutanate în zonele în care grăsimea subcutanată este cea mai abundentă - abdomenul, pieptul, fesele și coapsele.

Rareori, în timpul tratamentului cu warfarină apar reacții alergice și dermatită. De asemenea, au fost descrise o serie de tulburări gastrointestinale (greață, vărsături, diaree).

Alte tratamente pentru accident vascular cerebral

Tratamentul chirurgical al accidentului vascular cerebral

Studiul nord-american privind endarterectomia carotidiană simptomatică (NASCET) a demonstrat eficacitatea endarterectomiei la pacienții cu stenoză carotidiană mai mare de 70% pe partea afectată. Este important de menționat că studiul nu a făcut diferența între leziunile vaselor mari și cele ale vaselor mici sau între accident vascular cerebral și accident vascular cerebral transitoriu. Studiul a arătat că acest grup prezintă un risc ridicat de accident vascular cerebral recurent, în special în primele săptămâni după episodul ischemic. Acest lucru susține ideea că beneficiul maxim al endarterectomiei se obține atunci când intervenția chirurgicală este efectuată cât mai curând posibil - în câteva zile după primul episod ischemic.