Perturbarea mecanismului de acțiune al hormonilor

Modificarea răspunsurilor tisulare la un anumit hormon de poate fi asociat cu producerea anormală a moleculelor de hormon receptori cu deficit sau enzime care reacționează la stimularea hormonală. Forme clinice Revealed ale bolilor endocrine, în care gormonretseptornogo schimburi de interacțiune sunt cauza patologiei (diabet lipoatrofichesky, anumite forme de rezistenta la insulina, feminizare testiculară, forma diabet insipid neurogen).

Trăsături comune ale acțiunii oricărui hormon sunt creșterea în cascadă a efectului în celula țintă; reglementarea ratei reacțiilor preexistente, și nu inițierea unor noi; relativ lung (de la minut la zi) conservarea efectului de reglare nervoasă (rapid - de la milisecunde la secundă).

Pentru toate hormon de stadiu inițial de acțiune este de a se lega la un receptor celular specific, care declanșează o cascadă de reacții care conduc la o modificare a valorii sau activitatea mai multor enzime care formează răspunsul fiziologic al celulei. Toți receptorii hormonali sunt proteine care leagă hormoni ne-covalent. Deoarece orice încercare de expunere mai mult sau mai puțin detaliată a acestei probleme presupune necesitatea unei abordări temeinice a temelor fundamentale ale biochimiei și biologiei moleculare, doar un scurt rezumat al întrebărilor relevante va fi dat aici.

În primul rând, trebuie remarcat faptul că hormonii pot afecta funcționarea grupurilor individuale de celule (țesuturi și organe), nu numai prin efectul special asupra activității celulei, ci un mod mai general, stimulând o creștere a numărului de celule (care sunt adesea numite efect trofică), precum și modificarea fluxului sanguin prin corp (hormonul adrenocorticotrop - ACTH, de exemplu, nu numai că stimulează secretor și activitatea biosintetice a celulelor cortexului suprarenalian, dar, de asemenea, crește fluxul sanguin în glandele steroidprodutsiruyuschih).

La nivelul unei singure celule, hormonii tind să controleze una sau mai multe etape de limitare a vitezei de reacție a metabolismului celular. Aproape întotdeauna, un astfel de control implică intensificarea sintezei sau activării proteinelor enzimatice specifice. Mecanismul specific al acestei influențe depinde de natura chimică a hormonului.

Se crede că hormonii hidrofili (peptide sau amine) nu penetrează în celulă. Contactul lor este limitat la receptorii localizați pe suprafața exterioară a membranei celulare. Deși în ultimii ani au furnizat dovezi „internalizare“ hormoni peptidici clare (de exemplu, insulină), relația procesului de inducție a efectului hormonului este neclar. Legarea receptorilor hormonului declanșează o serie procese intramembrane care conduc la eliminarea unei suprafețe interioare situată pe membrana celulară a unității catalitic activ al enzimei adenilat ciclazei. În prezența ionilor de magneziu o enzimă activă transformă adenozin trifosfat (ATP) la adenozin monofosfat ciclic (cAMP). Ultimul activează unul sau mai mulți dintre cei prezenți în citoplasmă celulelor dependente de AMPc protein kinaze care promovează fosforilarea unui număr de enzime care este responsabilă pentru activarea acestora sau (uneori) inactivarea și poate de asemenea modifica configurația și proprietățile altor proteine specifice (de exemplu, structurale și membrană), prin care sinteza proteinelor îmbunătățită la procesele de transport transmembranar schimbare nivel ribozom și altele asemenea. D., vol. E. Efectele celulare manifeste ale hormonului. Rolul cheie în această cascadă de reacții este jucat de cAMP, nivelul cărora determină în celulă intensitatea efectului de dezvoltare. O enzimă care distruge cAMP-ul intracelular, adică transformându-l într-un compus inactiv (5'-AMP), este fosfodiesteraza. Schema de mai sus este esența așa-numitului concept al celui de-al doilea mediator, propus pentru prima dată în 1961. E. V. Sutherland et al. Pe baza analizei acțiunii hormonilor asupra descompunerii glicogenului în celulele ficatului. Primul mediator este hormonul în sine, potrivit pentru celula afară. Efectele unora dintre compuși pot fi asociate cu niveluri scăzute de AMPc în celulă (prin inhibarea activității adenilat ciclazei sau creșterea activității fosfodiesterazei). Trebuie subliniat faptul că cAMP nu este singurul mediator secund cunoscut până în prezent. Acest rol poate efectua, de asemenea, alte nucleotide ciclice, cum ar fi guanozin monofosfat ciclic (cGMP), ionii de calciu, metaboliții fosfatidilinozitol și, eventual, Prostaglandinele generat de acțiunea hormonului pe fosfolipidele membranei celulare. În orice caz, cel mai important mecanism de acțiune al celorlalți intermediari este fosforilarea proteinelor intracelulare.

Alt mecanism postulat împotriva acțiunii hormonilor lipofile (steroizi si tiroida) receptori nu sunt localizate pe suprafața celulară și intracelulară. Deși întrebarea despre modul în care acești hormoni intră în celulă în prezent rămâne controversată, schema clasică se bazează pe pătrunderea lor liberă ca compuși lipofili. Cu toate acestea, după intrarea în celulă, steroizii și hormonii tiroidieni ajung la obiectul acțiunii lor - nucleul celular - în moduri diferite. În primul rând interacționează cu proteinele citoplasmatice (receptori) și complexul rezultat - receptor steroid - translocă la nucleu unde se leagă reversibil de ADN care acționează ca un activator al genei și alterează procesele de transcripție. Ca rezultat, apare un ARNm specific, care părăsește nucleul și provoacă sinteza proteinelor și enzimelor specifice pe ribozomi (traducere). Intr-un alt act prins într-o cușcă de hormoni tiroidieni lega direct la cromatinei a nucleului celulei, în timp ce legarea citosolic nu numai că ajută, ci chiar împiedică interacțiunea nucleară a acestor hormoni. În ultimii ani, există dovezi în curs de dezvoltare o similitudine fundamentală între mecanismele de acțiune celulare de hormoni steroizi și tiroidieni și că diferențele dintre ele descrise pot fi asociate cu erori în metodele de cercetare.

O atenție deosebită este acordată și rolului posibil al unei proteine specifice de legare a calciului (calmodulin) în modularea metabolismului celular după expunerea la hormoni. Concentrația de ioni de calciu în celulă reglează multe funcții celulare, inclusiv metabolismul nucleotidelor ciclice ele însele, motilitatea celulară și organite sale individuale endo- și exocitoza, aksonalnyi selecția curentă și neurotransmițători. Prezența în citoplasmă a aproape tuturor celulelor de calmodulină sugerează rolul său semnificativ în reglarea multor activități celulare. Datele disponibile indică faptul că calmodulină poate juca rolul unui receptor de ioni de calciu, adică aceștia din urmă dobândesc activitate fiziologică numai după legarea lor cu calmodulin (sau proteine similare).

Rezistența la hormon depinde de starea complexului hormon-receptor complex sau de căile de acțiune post-receptor. Rezistența celulară la hormoni se poate datora schimbărilor în receptorii membranelor celulare sau încălcării legăturii cu proteinele intracelulare. Aceste tulburări sunt cauzate de formarea de receptori anormali și enzime (mai des - patologie congenitală). Rezistența dobândită este asociată cu apariția anticorpilor la receptori. Posibilă rezistență selectivă a organelor individuale în raport cu hormonii tiroidieni. Cu rezistența selectivă a glandei pituitare, de exemplu, se dezvoltă hipertiroidie și goiter, recurente după tratamentul chirurgical. Rezistența la cortizon a fost descrisă inițial de A. S. M. Vingerhoeds și colab. în 1976. În ciuda creșterii conținutului de cortizol în sânge, simptomele bolii lui Itenko-Cushing au fost absente la pacienți, au fost observate hipertensiune și hipokaliemie.

Cazurile rare de boli ereditare includ pseudohypoparathyreosis simptomele bolii glandelor paratiroide (manifestate tetanie, hipocalcemie, hiperfosfatemiei) clinic la niveluri normale sau crescute sanguine ale hormonului paratiroidian.

Rezistența la insulină este una dintre legăturile importante în patogeneza diabetului zaharat tip II. Inima acestui proces este o încălcare a legării insulinei la receptor și transmiterea semnalului prin membrană în celulă. Un rol important în acest caz este dat kinazei receptorului de insulină.

Baza rezistenței la insulină este o scădere a absorbției glucozei prin țesuturi și, prin urmare, prin hiperglicemie, care duce la hiperinsulinemie. Creșterea insulinei crește absorbția glucozei de către țesuturile periferice, reduce formarea glucozei de către ficat, ceea ce poate duce la scăderea glicemiei în sânge. Cu o scădere a funcției celulelor beta ale pancreasului, toleranța la glucoză este afectată, iar diabetul zaharat se dezvoltă.

După cum sa dovedit, în ultimii ani, rezistența la insulină combinată cu hiperlipidemie, hipertensiune arterială este un factor important în patogeneza nu numai diabet, dar, de asemenea, multe alte boli, cum ar fi ateroscleroza, hipertensiunea, obezitatea. Acest lucru a fost subliniat de Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] și a numit acest sindrom metabolic complex "simptom" X ".

Tulburările metabolice endocrine complexe în țesuturi pot depinde de procesele locale.

Hormonii celulari și neurotransmițătorii au acționat mai întâi ca factori de țesut, substanțe care stimulează creșterea celulelor, mișcarea lor în spațiu, întărirea sau încetinirea anumitor procese biochimice și fiziologice din organism. Numai după formarea glandelor endocrine a apărut o reglare hormonală subțire. Mulți hormoni ai mamiferelor sunt, de asemenea, factori de țesut. Astfel, insulina și glucagonul acționează local ca factori de țesut asupra celulelor din insule. În consecință, sistemul de reglare hormonală, în anumite condiții, joacă un rol principal în procesele activității vitale pentru a menține homeostazia în organism la un nivel normal.

În 1968, majore patolog engleză și histochemists E. Pierce a fost teoria avansată a existenței unui corp de sistem neuroendocrine de celule extrem de specializate, a căror caracteristică principală este capacitatea specifică a celulelor sale constitutive pentru a dezvolta amine biogene și hormoni polipeptidici (apud de sistem). Celulele care intră în sistemul APUD se numesc apudocite. Prin natura funcției sistemului substanțe active biologic pot fi împărțite în două grupe: (. Serotonina, catecholamine et al), un compus care funcționează strict anumite funcții specifice (insulina, glucagon, ACTH, hormon de crestere, melatonina, etc.) și compuși cu funcții multiple.

Aceste substanțe sunt produse în aproape toate organele. Apodocitele acționează la nivelul țesutului ca regulatori ai homeostaziei și proceselor metabolice de control. În consecință, cu patologia (apariția unui avort în anumite organe), se dezvoltă simptomele bolii endocrine, corespunzătoare profilului hormonilor secretați. Diagnosticarea cu un cerc este o provocare semnificativă și se bazează pe o definiție generală a hormonilor din sânge.

Măsurarea concentrațiilor hormonale în sânge și urină este cel mai important mijloc de evaluare a funcțiilor endocrine. Analizele de urină sunt în unele cazuri mai practice, dar nivelul hormonilor din sânge reflectă cu mai multă acuratețe rata secreției lor. Există metode biologice, chimice și de carbonare pentru determinarea hormonilor. Metodele biologice, ca regulă, sunt laborioase și au o mică specificitate. Aceleași deficiențe sunt inerente în multe metode chimice. Cele mai utilizate pe scară largă sunt metodele de carbonare bazate pe deplasarea hormonului marcat dintr-o legătură specifică cu proteinele, receptorii sau anticorpii purtători de hormonul natural conținut în proba analizată. Cu toate acestea, astfel de definiții reflectă doar proprietățile fizico-chimice sau antigenice ale hormonilor, și nu activitatea lor biologică, care nu coincide întotdeauna. În mai multe cazuri, determinarea hormonilor se efectuează în condiții de sarcini specifice, ceea ce face posibilă evaluarea capacităților de rezervă ale unei anumite glande sau a siguranței mecanismelor de feedback. O condiție obligatorie pentru studiul unui hormon trebuie să fie cunoașterea ritmurilor fiziologice ale secreției sale. Un principiu important al evaluării conținutului de hormoni îl reprezintă determinarea simultană a unui parametru reglementat (de exemplu, insulină și glicemie). În alte cazuri, nivelul hormonului este comparat cu conținutul de regulator fiziologic (de exemplu, în determinarea tiroxinei și a hormonului tireotropic - TSH). Acest lucru contribuie la diagnosticarea diferențiată a stărilor patologice apropiate (hipotiroidismul primar și secundar).

Metodele moderne de diagnostic permit nu numai identificarea bolii endocrine, ci și determinarea legăturii primare a patogenezei sale și, în consecință, a originii formării patologiei endocrine.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]