Miopatiile inflamatorii - tratament

Tratamentul miopatiilor inflamatorii

Utilizarea medicamentelor în miopatiile inflamatorii este empirică. Eficacitatea lor nu a fost confirmată în studii clinice controlate cu placebo, dublu-orb, la scară largă. Mai mult, multe studii clinice nu au identificat subgrupuri de pacienți cu dermatomiozită și polimiozită. Prin urmare, evoluția și eficacitatea reală a anumitor tratamente pentru fiecare dintre aceste boli diferite rămân neclare. Astfel, schemele de tratament actuale se bazează adesea pe rapoarte de caz izolate. În ciuda lipsei de informații complete, majoritatea experților sunt de acord că terapia imunosupresoare este eficientă la mulți pacienți cu miopatii inflamatorii. Acest lucru va crea dificultăți etice în efectuarea de studii controlate la scară largă pentru aceste medicamente în viitor. Cu toate acestea, astfel de studii sunt de mare importanță pentru a evalua eficacitatea unor noi abordări mai specifice pentru tratamentul miopatiilor inflamatorii, care sunt îndreptate împotriva „țintelor” imunologice care nu sunt abordate în prezent (de exemplu, „atacul” umoral mediat de complement asupra vaselor perimisiale în dermatomiozită sau atacul oligoclonal citotoxic al limfocitelor T asupra fibrelor musculare în polimiozită).

Tratamentul atât al dermatomiozitei, cât și al polimiozitei începe de obicei cu corticosteroizi. Dozele inițiale de prednisolon oral variază între 30 și 100 mg/zi, dar se preferă o abordare mai agresivă, deoarece cu cât doza totală este mai mare, cu atât beneficiul clinic este mai mare în primele luni de tratament. În plus, cu cât tratamentul este început mai devreme, cu atât este probabil ca rezultatul să fie mai bun. Inițierea târzie a tratamentului reduce eficacitatea acestuia. Prednisolonul se administrează de obicei o dată pe zi, dimineața (80 până la 100 mg sau 1 mg/kg) timp de 4 până la 6 săptămâni, până când forța musculară se îmbunătățește și/sau nivelurile CPK încep să scadă. Deși s-a raportat că o scădere a nivelurilor CPK precede de obicei o creștere a forței musculare, am observat un număr de pacienți la care o scădere a activității CPK a apărut la ceva timp după ce slăbiciunea musculară s-a ameliorat. Astfel, atunci când se stabilește doza unui corticosteroid, se poate baza pe ambii indicatori, dar răspunsul clinic este considerat mai fiabil, decât o modificare a unuia sau altuia dintre indicatorii de laborator.

Dacă răspunsul este favorabil și nu există efecte secundare nedorite, doza de prednisolon poate fi redusă treptat cu 20 mg la fiecare 3-4 săptămâni, până când se atinge o doză de întreținere de 15-20 mg zilnic sau 30 mg o dată la două zile (de obicei, după 4-6 luni). Reducerile ulterioare ale dozei se fac foarte lent - cu 2,5 mg (pentru administrare zilnică) sau 5 mg (o dată la două zile) la fiecare 4-6 săptămâni, cu condiția ca efectul terapeutic să fie menținut sau crescut. Menținerea efectului necesită adesea administrarea unei doze de întreținere de prednisolon (< 10-20 mg o dată la două zile) timp de mai multe luni, chiar și la pacienții care au răspuns bine la steroizi. O analiză retrospectivă a eficacității corticosteroizilor și a altor imunosupresoare orale la 113 pacienți cu miopatii inflamatorii a arătat că dermatomiozita a răspuns mai bine la tratamentul cu prednisolon: 30% dintre pacienți au avut o regresie completă a simptomelor, 60% au avut un efect parțial și doar 10% dintre pacienți au fost rezistenți la tratament. În rândul pacienților cu polimiozită, s-a observat o regresie completă a simptomelor la 10% dintre pacienți, o ameliorare parțială la 73% și niciun efect la 17%. În miozita cu incluziuni, aceste cifre au fost de 0, 58 și, respectiv, 42%.

În cazurile severe, se utilizează adesea metilprednisolon intravenos în doze mari (1 g/zi). Deși nu au fost efectuate studii controlate care să compare eficacitatea administrării orale și intravenoase, eficacitatea ridicată a steroizilor intravenoși în doze mari în bolile inflamatorii, probabil asociate cu mecanisme imunologice (de exemplu, vasculită și boli ale țesutului conjunctiv), justifică utilizarea acestei metode în tratamentul dermatomiozitei și polimiozitei. Experiența arată că administrarea zilnică de metilprednisolon (1 g intravenos dimineața, timp de 2 ore) timp de 3-5 zile permite ameliorarea activă timpurie a procesului inflamator. Această metodă de tratament poate fi efectuată într-un cadru de spitalizare de zi, cu condiția ca nivelurile electroliților, glucoza, funcțiile vitale și reacțiile emoționale adverse să fie monitorizate cu atenție. În unele cazuri, corticosteroizii în doze mari trebuie întrerupți din cauza dezvoltării hiperactivității severe sau, dimpotrivă, a depresiei severe. După finalizarea administrării intravenoase, pacienții sunt transferați la prednisolon oral. Inițial, se prescrie o doză relativ mare - 80 mg/zi, pe care pacienții o iau timp de 2 săptămâni. Apoi, doza se reduce treptat, mai întâi la 60 mg/zi (timp de 3-4 săptămâni), apoi la 50 mg/zi (3-4 săptămâni) și 40 mg/zi (3-4 săptămâni). O alternativă la această schemă este administrarea intravenoasă unică („booster”) repetată de metilprednisolon la fiecare 3-4 săptămâni, dar această abordare este mai costisitoare și mai puțin convenabilă în practică.

În absența unor semne obiective de ameliorare (creșterea forței musculare) la 3 luni de la începerea terapiei cu corticosteroizi administrați oral sau intravenos, se poate diagnostica rezistența la corticosteroizi - în acest caz, retragerea medicamentului trebuie accelerată.

La prescrierea corticosteroizilor, pacientul trebuie examinat cu atenție pentru a exclude bolile concomitente care cresc riscul de efecte secundare. Corticosteroizii sunt contraindicați în prezența diabetului zaharat, gastritei, ulcerului gastric, hipertensiunii arteriale, osteoporozei sau infecțiilor, din cauza riscului de complicații. Dar chiar și în absența acestor afecțiuni, în timpul tratamentului cu corticosteroizi pot apărea efecte secundare precum creșterea în greutate, toleranța alterată la glucoză, simptomele Cushingoide, hipertensiunea arterială, gastrita și ulcerul gastric, osteoporoza, necroza avasculară a șoldului, cataracta, glaucomul, iritabilitatea și retardul de creștere la copii. Administrarea medicamentului o dată la două zile reduce probabilitatea acestor efecte secundare. Deși nu există studii care să dovedească faptul că eficacitatea tratamentului cu administrare o dată la două zile este mai mică decât în cazul administrării zilnice a medicamentului, majoritatea clinicienilor preferă să prescrie un corticosteroid zilnic timp de câteva luni până când se manifestă un efect terapeutic și apoi să transfere pacientul la un regim o dată la două zile. Pentru a preveni efectele secundare, se prescriu antiacide și antagoniști ai receptorilor H2, se recomandă o dietă hipocalorică și un aport limitat de sare. Înroșirea feței și iritabilitatea generală sunt frecvente, dar mulți pacienți sunt dispuși să suporte aceste efecte secundare odată ce află că acestea vor dispărea odată ce doza de corticosteroizi este redusă. Insomnia poate fi redusă prin prescrierea de prednisolon dimineața devreme. Dacă apar efecte secundare intolerabile, doza de prednisolon trebuie redusă sau administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Miopatia steroidică este unul dintre cele mai grave efecte secundare și este dificil de corectat. În cazul utilizării pe termen lung a unor doze mari de prednisolon, se poate dezvolta o atrofie selectivă a fibrelor musculare de tip 2, ducând la o slăbiciune musculară crescută. Slăbiciunea este adesea crescută în special în mușchii proximali ai extremităților inferioare, cum ar fi flexorii șoldului. Aceiași mușchi sunt adesea afectați în timpul exacerbărilor dermatomiozitei sau polimiozitei. Astfel, miopatia steroidică poate fi dificil de distins de progresia miopatiei inflamatorii în sine. Persistența fibrilațiilor și a undelor pozitive ascuțite (determinate prin EMG) indică miopatie inflamatorie. Din punct de vedere practic, creșterea slăbiciunii musculare este mai des cauzată de progresia bolii și, prin urmare, necesită o creștere a dozei de prednisolon. Cu toate acestea, în fiecare astfel de caz, starea pacientului trebuie evaluată cu atenție - dacă există semne ale unei boli sistemice sau infecții care ar putea provoca o exacerbare, dacă deteriorarea a fost precedată de o creștere a dozei de prednisolon, în ce grupe musculare a crescut slăbiciunea. De exemplu, dacă creșterea slăbiciunii mușchilor proximali ai extremităților inferioare este însoțită de o creștere a slăbiciunii flexorilor gâtului și de o creștere a disfagiei, atunci miopatia steroidică este mai puțin probabilă. Pe de altă parte, este posibilă o combinație de miopatie steroidică și o exacerbare a miopatiei inflamatorii. În acest caz, este necesară reducerea dozei de corticosteroizi, compensând acest lucru prin prescrierea unui alt imunosupresor („înlocuitor de steroizi”).

Azatioprina este adesea utilizată în combinație cu corticosteroizi. La pacienții cu dermatomiozită și polimiozită, este prescrisă pentru reducerea dozei de prednisolon în caz de efecte secundare sau ca agent principal în caz de rezistență la corticosteroizi. Prescrierea azatioprinei înainte de utilizarea corticosteroizilor nu este justificată. Doza de azatioprină este de 2 mg/kg/zi, dar unii medici utilizează doze mai mari - până la 3 mg/kg/zi. Principalele efecte secundare ale azatioprinei sunt de obicei dependente de doză și, prin urmare, pot fi eliminate prin reducerea dozei de medicament. În timpul administrării azatioprinei, este posibilă supresia măduvei osoase cu dezvoltarea leucopeniei, trombocitopeniei și anemiei, precum și leziuni hepatice toxice. Un dezavantaj semnificativ al azatioprinei este că efectul său se manifestă în decurs de 3-6 luni, ceea ce face ca utilizarea sa să fie inadecvată în cazurile în care este necesar un efect rapid. Prin urmare, este logic să se adauge azatioprină la schema de tratament numai dacă corticosteroizii sunt insuficient de eficienți.

S-a raportat eficacitatea metotrexatului la pacienții cu miopatii inflamatorii rezistente la corticosteroizi. Metotrexatul acționează mai rapid decât azatioprina, deși absorbția sa atunci când este administrat oral este variabilă. Metotrexatul poate avea un efect hepatotoxic, poate provoca stomatită, supresie a măduvei osoase și pneumonită. Administrat oral, metotrexatul este prescris în doză de 5-10 mg pe săptămână timp de primele 3 săptămâni (2,5 mg administrate la intervale de 12 ore), apoi se crește treptat doza cu 2,5 mg pe săptămână până la 20-25 mg pe săptămână. Medicamentul poate fi, de asemenea, prescris intravenos în doză de 0,4-0,8 mg/kg pe săptămână. În general, neurologii tratează mai des miopatiile inflamatorii cu alte imunosupresoare și rareori recurg la metotrexat.

Imunoglobulina intravenoasă este cel mai adesea utilizată în miopatiile inflamatorii atunci când terapia cu corticosteroizi este ineficientă. La copii și vârstnici, precum și la alte categorii de pacienți cu risc crescut de complicații în timpul terapiei cu corticosteroizi, imunoglobulina intravenoasă este adesea considerată medicamentul de primă elecție. În studiile combinate, imunoglobulina intravenoasă a cauzat o îmbunătățire semnificativă clinic la 20 din 23 de pacienți cu dermatomiozită și la 11 din 14 pacienți cu polimiozită. La pacienții cu dermatomiozită, imunoglobulina intravenoasă a redus severitatea slăbiciunii musculare, a modificărilor cutanate și a anomaliilor imunologice și, de asemenea, a crescut densitatea capilară, a scăzut detectarea complexului de atac membranar în vase și gradul de expresie a MHC-1 asupra fibrelor musculare. Nu au fost raportate studii controlate care să compare diferite scheme de tratament, dar imunoglobulina este cel mai adesea administrată empiric la o doză totală de 2 g/kg administrată pe parcursul a 2-5 zile. Efectul imunoglobulinei intravenoase durează de obicei nu mai mult de 4-8 săptămâni. Prin urmare, pentru a menține efectul timp de câteva luni, medicamentul este administrat în continuare o dată pe lună („boostere”). Dacă nu există niciun efect în decurs de 3-4 luni, nu se recomandă administrarea lunară ulterioară a medicamentului. Dozele mici de corticosteroizi orali și imunoglobulina intravenoasă pot acționa sinergic, dar sunt necesare studii controlate pentru a confirma acest efect.

Principalele dezavantaje ale imunoglobulinei intravenoase sunt costul ridicat și durata scurtă de acțiune, necesitând administrarea lunară de întreținere. Efectele secundare ale imunoglobulinei intravenoase sunt de obicei minime dacă rata de perfuzie nu depășește 200 ml/oră, iar doza este de 0,08 ml/kg. Reacțiile adverse includ cefalee, frisoane, stare generală de rău, mialgie, disconfort toracic și creșterea tensiunii arteriale, care este adesea corectată prin scăderea ratei de perfuzie. Reacțiile anafilactice sunt rare, dar pot apărea dacă pacientul are niveluri scăzute de IgA (posibil din cauza prezenței anticorpilor împotriva acestuia) și preparatul de imunoglobulină conține cel puțin o cantitate mică de IgA. Toxicitatea renală este, de asemenea, posibilă, în special la persoanele cu disfuncție renală. Au fost descrise cazuri de meningită aseptică, mai des la pacienții cu migrenă. Există, de asemenea, un risc crescut de complicații tromboembolice, deoarece imunoglobulina intravenoasă crește vâscozitatea serică.

Mecanismul de acțiune al imunoglobulinei intravenoase rămâne neclar. Datele experimentale indică faptul că dozele mari de imunoglobulină intravenoasă pot atenua afectarea imună dependentă de complement, ceea ce ar putea explica efectul său terapeutic. În plus, imunoglobulina intravenoasă poate inhiba depunerea complementului, neutraliza citokinele, interfera cu fagocitoza mediată de receptorul Fc, reduce producția de autoanticorpi (prin feedback negativ) sau exercita alte efecte modulatoare asociate cu prezența anticorpilor anti-idiotipici. Mecanismul de acțiune al imunoglobulinei intravenoase în miopatiile inflamatorii umane rămâne de elucidat.

Ciclofosfamida și ciclosporina au fost utilizate și în dermatomiozită și polimiozită, dar efectele lor secundare, posibilitatea apariției complicațiilor persistente cu eficacitate moderată limitează utilizarea lor la anumite cazuri cu evoluție agresivă, rezistență la corticosteroizi și manifestari sistemice tot mai accentuate. Lipsa studiilor controlate ale acestor compuși (singuri sau în combinație cu alte medicamente) limitează, de asemenea, utilizarea lor. Ciclofosfamida se administrează oral în doză de 1-2,5 mg/kg/zi, numărul de leucocite în timpul tratamentului nu trebuie să scadă sub 2500/μl. Din cauza efectelor secundare grave - cistită hemoragică, alopecie, infertilitate, supresia măduvei osoase, precum și un risc crescut de a dezvolta tumori maligne - medicamentul este utilizat doar ca ultimă soluție. În această situație, se poate utiliza conform schemei utilizate în tratamentul vasculitei necrotice - 3 g intravenos timp de 5-6 zile, sub controlul numărului de leucocite și granulocite, ulterior fiind necesară terapia de întreținere sub formă de administrări lunare la o doză de 750-1000 mg/ ^m².

Ciclosporina, care inhibă activarea celulelor T de către interleukina-2 sau alte reacții de activare a celulelor T, acționează prin legarea la imunofilină specifică și poate provoca nefrotoxicitate, hepatotoxicitate și hipertensiune arterială. Mai multe studii efectuate pe grupuri mici de pacienți cu dermatomiozită și polimiozită au arătat un efect benefic al ciclosporinei, dar costul ridicat și potențialele efecte secundare îi limitează utilizarea. Tratamentul se inițiază cu o doză de 6 mg/kg/zi, ulterior redusă treptat la 4 mg/kg/zi pentru a reduce riscul de nefrotoxicitate. Monitorizarea concentrațiilor serice de medicament poate face utilizarea sa mai sigură. Nivelul seric recomandat este de 100 până la 150 μg/ml.

Teoretic, plasmafereza ar putea avea un efect benefic în miopatiile inflamatorii, în special în dermatomiozită, deoarece poate reduce nivelul complexelor imune și al imunoglobulinelor circulante. Cu toate acestea, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 39 de pacienți cu polimiozită și dermatomiozită rezistentă la corticosteroizi, nu a reușit să demonstreze eficacitatea plasmaferezei.

Cea mai importantă caracteristică care distinge miozita cu corpi incluzivi de dermatomiozită și polimiozită este răspunsul scăzut la terapia imunosupresoare. În cazurile de polimiozită rezistentă la corticosteroizi, biopsia repetată dezvăluie adesea caracteristici morfologice ale miozitei cu corpi incluzivi. Cu toate acestea, un procent mic de pacienți cu miozită cu corpi incluzivi răspund pozitiv la corticosteroizi. Prin urmare, se recomandă un studiu de 3 luni cu prednisolon oral în toate cazurile. Dacă nu există niciun efect, este indicată imunoglobulina intravenoasă. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 19 pacienți cu miozită cu corpi incluzivi, „s-a observat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere funcțional în 6 (28%) cazuri. Cu toate acestea, efectul a fost moderat în cel mai bun caz; cu toate acestea, un studiu efectuat pe un număr mic de pacienți s-ar putea să nu fi relevat un efect suficient de pozitiv al imunoglobulinei intravenoase în miozita cu corpi incluzivi. Sunt necesare studii suplimentare privind patogeneza acestei boli și căutarea unui tratament eficient al acesteia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]