Interferonii și scleroza multiplă

Studiile preliminare privind interferonii în tratamentul sclerozei multiple au început la începutul anilor 1980. Interferonii au fost descriși pentru prima dată de Isaacs și Lindemann în 1957 ca o substanță solubilă care protejează celulele de infecțiile virale. Ulterior s-a descoperit că interferonii au efecte antiproliferative și imunomodulatoare și pot servi ca agent antitumoral eficient. Există interferoni de tip I, care includ INFa (15 subtipuri) și INFb* (1 subtip), și interferoni de tip II, care includ INFu. În plus, există încă două tipuri de interferoni - INF-theta și INF-omega. Interferonii de tip I au caracteristici structurale și funcționale similare și un receptor comun. Interferonii de tip II diferă ca structură și interacționează cu un receptor diferit. Cu toate acestea, mecanismele lor biologice de acțiune sunt similare. Interferonii se leagă de receptorii de pe suprafața celulei și activează o familie de agenți transcripționali numiți proteine STAT (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), care formează un complex cu o proteină legată de ADN, prin care sunt translocați în nucleu și modulează transcripția genelor stimulate de interferon (ISG). Interferonii de tip I și II activează diferit proteinele implicate în fosforilarea dependentă de tirozină a proteinelor STAT, ceea ce poate determina specificitatea acțiunii lor.

Interferonii de tip I. INFa și INFb* sunt glicoproteine care cuprind 166 de aminoacizi, cu 34% din secvența de aminoacizi coincidând. Genele lor sunt localizate pe cromozomul 9. INFa este produs predominant de leucocite, iar INFb* de fibroblaste. Cu toate acestea, unele celule produc ambele tipuri de interferon. Producția de interferon este indusă de ADN-ul viral bicatenar, INFa și INFu. Efectul antiviral este asigurat de inducerea selectivă a anumitor enzime, efectuată prin intermediul 2'5'-oligoadenilatului, care este un marker al activității interferonului. Interferonii de tip I au, de asemenea, un efect antiproliferativ și promovează diferențierea celulară.

Primul pas major în tratamentul pe termen lung al sclerozei multiple a fost făcut în 1993, când INFbeta1b a devenit primul medicament non-citotoxic capabil să exercite un efect semnificativ asupra evoluției bolii și a fost aprobat pentru utilizare în scleroza multiplă. Eficacitatea medicamentului a fost dovedită într-un studiu multicentric de fază III, care a arătat că tratamentul a redus semnificativ frecvența exacerbărilor, durata perioadei dinaintea primei exacerbări, precum și severitatea exacerbărilor și extinderea leziunilor cerebrale conform RMN-ului. În plus, s-a observat o tendință de scădere a gradului de afectare funcțională la pacienții tratați cu interferon comparativ cu grupul de control. RMN-ul a servit ca un marker auxiliar important al eficacității și a demonstrat că tratamentul cu INFbeta a fost însoțit de stabilizarea volumului total de leziuni detectate pe imaginile ponderate T2, în timp ce în grupul de control numărul și volumul leziunilor au crescut.

Un al doilea medicament INF-β (INF-β 1a) a fost aprobat pentru utilizare la pacienții cu scleroză multiplă în 1996, pe baza rezultatelor unui studiu de fază III care a arătat că medicamentul a produs o reducere modestă a afectării funcționale pe parcursul a 2 ani. De asemenea, s-a observat o reducere a activității bolii, măsurată prin numărul de leziuni cu contrast cu gadoliniu la RMN.

Interferon beta-1b. INFbeta1b este o proteină neglicozilată produsă de Escherichia coli, care conține gena INFb recombinantă. În molecula INFbeta1i, poziția 17 a seriei este înlocuită de cisteină, ceea ce asigură stabilitatea acesteia. La pacienții cu scleroză multiplă, medicamentul se administrează subcutanat în doză de 8 milioane de unități internaționale (UI), sau 0,25 mg, o dată la două zile. Concentrația medicamentului în ser, după administrarea a 0,25 mg, atinge un vârf în 8-24 de ore, apoi scade la nivelul inițial la 48 de ore. Activitatea biologică a INFbeta1b se evaluează prin măsurarea nivelului seric de beta2-microglobulină, neopterină, precum și a activității 2', 5'-oligoadenilat sintetazei în celulele mononucleare din sângele periferic. La persoanele sănătoase, o singură injecție de 8MME a medicamentului determină o creștere a nivelului acestor markeri biologici, atingând un vârf după 48-72 de ore. Nivelul rămâne stabil ridicat după o săptămână de tratament, medicamentul fiind administrat o dată la două zile. După o singură injecție, nivelul de beta2-microglobulină atinge o concentrație maximă de 2 mg/ml, iar după o săptămână de tratament rămâne stabil ridicat.

Eficacitatea clinică a IFN-beta 1b în tratamentul sclerozei multiple a fost demonstrată într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 372 de pacienți cu scleroză multiplă recidivant-remisivă. Vârsta medie a pacienților din grup a fost de 36 de ani, iar durata medie a bolii a fost de 4 ani. În medie, pacienții au avut 3,5 exacerbări în cei 2 ani anteriori includerii în studiu. Au fost formate trei grupuri - într-unul, pacienților li s-a administrat medicamentul în doză de 8 MME, în altul - în doză de 1,6 MME, iar în al treilea, s-a utilizat un placebo. După 2 ani de tratament, numărul mediu de exacerbări pe an a fost semnificativ mai mare în grupul în care pacienților li s-a administrat o doză mai mare de interferon - comparativ cu grupul de control. La pacienții care au primit o doză mai mică de medicament, s-au observat rezultate intermediare (numărul mediu de exacerbări pe an a fost de 1,27 în grupul de control, 1,17 cu 1,6 MME și 0,84 cu 8 MME). La pacienții care au primit 8 MME, s-a observat o scădere de două ori a frecvenței exacerbărilor moderate și severe. O proporție mai mare de pacienți care au primit o doză mai mare nu au avut exacerbări pe o perioadă de 2 ani - 36 (8 MME) și respectiv 18 (placebo). Datele RMN au confirmat, de asemenea, eficacitatea medicamentului. RMN-ul a fost efectuat anual pentru toți pacienții și la fiecare 6 săptămâni timp de 1 an într-un subgrup de 52 de pacienți. În ambele cazuri, s-a observat o scădere semnificativă statistic a activității bolii în grupul care a primit o doză mai mare de interferon, exprimată printr-o scădere a numărului de focare noi și a volumului total de focare. În ciuda acestor constatări, severitatea afectării funcționale, măsurată prin EDSS, nu s-a modificat semnificativ nici în grupul cu interferon, nici în cel de control pe o perioadă de 3 ani. Cu toate acestea, a existat o tendință spre scăderea afectării funcționale în grupul cu interferon în doză mare. Astfel, studiul a avut o putere numerică insuficientă pentru a detecta un efect modest asupra afectării funcționale.

Un total de 16 subiecți s-au retras din studiu din cauza evenimentelor adverse, inclusiv 10 subiecți din grupul cu interferon în doză mare și 5 din grupul cu interferon în doză mică. Motivele retragerii din studiu au fost modificările testelor funcției hepatice, durerea la locul injectării, oboseala, ritmurile cardiace anormale, reacțiile alergice, greața, durerile de cap, sindromul asemănător gripei, starea de rău și confuzia. Printre pacienții tratați cu INFbeta1b, s-au înregistrat, de asemenea, o sinucidere și patru tentative de sinucidere. În general, evenimentele adverse au fost mai frecvente în grupul cu doză mare: reacțiile la locul injectării au fost observate în 69% din cazuri, febra în 58% din cazuri și mialgia în 41%. Aceste evenimente adverse au avut tendința de a se diminua după 3 luni de tratament și au atins frecvența observată în grupul de control după 1 an.

Pe baza rezultatelor acestui studiu, INFbeta1b a fost aprobat pentru utilizare la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă care și-au păstrat capacitatea de a se mișca independent. Urmărirea pe cinci ani a cohortei inițiale de pacienți a arătat că, deși reducerea frecvenței exacerbărilor s-a menținut, aceasta și-a pierdut semnificația statistică în al treilea an. S-a observat că pacienții din toate grupurile care au abandonat studiul au avut o frecvență mai mare de exacerbări și o progresie a bolii mai pronunțată, conform datelor RMN, decât pacienții care au finalizat studiul. Mai multe studii au evaluat eficacitatea medicamentului în scleroza multiplă secundar progresivă. Unul dintre acestea a observat o scădere a ratei de progresie, atât conform datelor clinice, cât și conform datelor RMN, în timp ce într-un altul, INFbeta1b a redus frecvența exacerbărilor și a îmbunătățit parametrii RMN, dar nu a avut un efect statistic semnificativ asupra ratei de acumulare a afectării funcționale.

Efectele secundare ale INFbeta1b

• Neutropenie 18%
• Tulburări ale ciclului menstrual 17%
• Leucopenie 16%
• Stare de rău 15%
• Palpitații cardiace 8%
• Dificultăți de respirație 8%
• Necroză la locul injectării 2%
• Reacții la locul injectării 85%
• Complex de simptome asemănătoare gripei 76%
• Febră 59%
• Astenie 49%
• Frisoane 46%
• Mialgie 44%
• Transpirație 23%

O serie de studii au încercat să elucideze mecanismul de acțiune al INFb în scleroza multiplă. S-a observat că acesta inhibă secreția de gelatinază de către limfocitele T activate in vitro, inhibând migrarea printr-o membrană bazală artificială. Alte studii au descoperit că sub influența INFb există o scădere a concentrației moleculelor de adeziune, o creștere a secreției de IL-10, inhibarea activării celulelor T, o scădere a nivelului de TNF și stimularea producției de IL-6.

Interferon-beta1a. INFb 1a este un interferon recombinant glicozilat cu o secvență completă de aminoacizi produs de celulele ovariene de hamster chinezesc. Medicamentul se administrează intramuscular în doză de 6 MME1 o dată pe săptămână. O singură injecție cu această doză la persoane sănătoase crește nivelul de beta2-microglobulină din ser, care atinge un vârf la 48 de ore și rămâne ridicat, deși la un nivel mai scăzut, timp de 4 zile. Această doză a fost aleasă pentru studiu deoarece a indus markeri biologici. Efectele secundare au putut fi corectate cu acetaminofen (paracetamol), ceea ce a făcut posibilă menținerea naturii orb a experimentului.

Un studiu clinic care a evaluat eficacitatea INFb1a și capacitatea sa de a încetini progresia deficitelor neurologice a utilizat timpul până la o scădere cu 1 punct a scorului EDSS și rata de recidivă ca măsuri principale de evaluare. Studiul a constatat că, până la sfârșitul celui de-al doilea an de tratament, 34,9% dintre pacienții din grupul placebo și 21,4% dintre pacienții din grupul medicamentului studiat au atins punctul final stabilit (p = 0,02). Rata de recidivă a fost redusă semnificativ cu 30% la pacienții care au finalizat studiul de 2 ani, dar numai cu 18% la toți pacienții. Măsurarea numărului și volumului leziunilor cu contrast cu gadoliniu, dar nu și a volumului total al leziunii pe imaginile ponderate T2, a evidențiat o reducere semnificativă a acestor parametri la pacienții tratați cu INFb1a. Reacțiile adverse au fost similare cu cele observate la INFbeta1b și au inclus cefalee, simptome asemănătoare gripei, dureri musculare, febră, astenie și frisoane.

Pe baza acestor rezultate, INFb 1a a fost aprobat pentru utilizare la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă. Studiile ulterioare au remarcat, de asemenea, un anumit efect benefic al medicamentului în scleroza multiplă progresivă secundară, dar acesta a fost mai puțin definitiv decât în scleroza multiplă recidivant-remisivă. Recent, s-a demonstrat că INFb1a încetinește progresia sclerozei multiple semnificative clinic la pacienții care au avut un singur episod de boală demielinizantă, manifestată prin neurită optică, mielită sau simptome la nivelul trunchiului cerebral și cerebelului.

Alți interferoni. Deși INFa a fost testat atât în scleroza multiplă recidivantă-remisivă, cât și în scleroza multiplă secundar progresivă, nu este aprobat pentru utilizare în scleroza multiplă în Statele Unite. Un studiu de mici dimensiuni a arătat reduceri semnificative ale ratelor de recidivă și ale progresiei bolii, măsurate prin RMN.

INFt diferă de interferonii de tip I prin faptul că secreția sa nu este indusă atât de intens de virusuri sau ADN bicatenar. Este mai puțin toxic, iar sinteza sa este mai prelungită. A fost identificat pentru prima dată ca marker hormonal al sarcinii la rumegătoare, cum ar fi oile și vacile. INFt are activitate imunomodulatoare, la fel ca interferonii de tip I, și blochează dezvoltarea EAE indusă de activarea superantigenului.

Tratamentul pacienților cu interferoni. Indicațiile pentru utilizarea INFb în scleroza multiplă sunt formulate pe baza designului studiilor clinice. Astfel, INFb 1b este recomandat pentru utilizare la pacienții cu scleroză multiplă recidivantă care și-au păstrat capacitatea de a se mișca independent, pentru a reduce frecvența exacerbărilor clinice. INFb 1a este recomandat pentru tratamentul pacienților cu o formă recidivantă de scleroză multiplă pentru a încetini dezvoltarea unui defect funcțional și a reduce frecvența exacerbărilor clinice. Niciunul dintre medicamente nu este aprobat oficial pentru utilizare în scleroza multiplă progresivă secundară sau progresivă primară. Mai mult, deși aceste medicamente diferă în ceea ce privește frecvența și severitatea efectelor secundare, doza și calea de administrare, nu există un consens cu privire la momentul în care ar trebui preferat unul sau altul dintre medicamente.

În 1994, a fost convocat un grup special de experți pentru a decide dacă este oportună prescrierea INFb 1b pacienților cu boală mai severă sau cu forme diferite de boală față de cei incluși în studiu. Grupul a concluzionat că INFb 1b poate fi util în scleroza multiplă recidivant-remisivă, atunci când pacientul are peste 50 de ani sau și-a pierdut capacitatea de a se mișca independent, dacă prezintă exacerbări frecvente. De asemenea, grupul a concluzionat că tratamentul cu interferon poate fi eficient și la pacienții cu o evoluție progresivă-recidivantă. Se observă că aceleași criterii ca în studiu pot fi utilizate ca și criterii pentru oprirea tratamentului cu INFb 1b.

Reacții adverse. Reacțiile adverse ale interferonilor sunt dependente de doză și tind să scadă odată cu continuarea tratamentului. Acestea includ reacții la locul injectării, simptome asemănătoare gripei, tulburări afective, scăderea numărului de celule sanguine și creșterea enzimelor hepatice. Creșterea treptată a dozei, instruirea pacientului sau a îngrijitorului cu privire la tehnica corectă de injectare și monitorizarea mai frecventă a pacienților la începutul tratamentului contribuie la succesul tratamentului cu interferon. Reacțiile la locul injectării sunt adesea deosebit de deranjante pentru pacienți. Acestea variază de la eritem ușor la necroză cutanată. Biopsia la locul injectării a relevat infiltrate leucocitare și tromboză vasculară. Încălzirea soluției și o rată de injectare mai lentă reduc disconfortul asociat cu aceasta. Simptomele asemănătoare gripei pot fi reduse prin utilizarea de acetaminofen (paracetamol), medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau pentoxifilinei și prin administrarea medicamentului într-un moment în care pacientul este mai puțin activ (de exemplu, înainte de culcare). Depresia ușoară poate fi corectată cu agenți farmacologici. Cu toate acestea, medicul trebuie să fie atent la depresia persistentă sau severă sau la labilitatea emoțională. Pauzele medicamentoase pe termen scurt vor ajuta la determinarea contribuției interferonului la dezvoltarea tulburărilor afective. Dacă unul dintre medicamentele INFb este intolerabil, pacientul poate fi transferat la un alt medicament.

Grupul de experți a sugerat că interferonul 1b ar putea fi util la pacienții care sunt asistați sau care și-au pierdut capacitatea de mișcare, precum și la pacienții cu o evoluție progresivă-recidivantă și cu vârsta peste 50 de ani.

Pentru a reduce probabilitatea apariției efectelor secundare, se recomandă administrarea medicamentului la jumătate din doză în primele 2-4 săptămâni de tratament, prescrierea unui antipiretic/analgezic (acetaminofen, aspirină sau alt medicament antiinflamator nesteroidian) cu 4 ore înainte de injectare, în momentul injectării și la 4 ore după injectare și administrarea medicamentului seara. Pacienții trebuie învățați tehnica corectă de injectare.

Întreruperea temporară a administrării medicamentului este posibilă în cazul unei ușoare creșteri a activității transaminazelor până la revenirea la nivelul inițial, după care tratamentul se reia cu un sfert din doza completă, crescând ulterior doza în funcție de tolerabilitate. În cazul unei creșteri persistente și semnificative a nivelului transaminazelor (de 10 sau mai multe ori peste norma normală), este necesară întreruperea administrării medicamentului.

La pacienții care au fost tratați continuu timp de 1 an, dacă exacerbările devin mai frecvente sau starea lor se agravează în orice alt mod, este indicat un test de anticorpi neutralizanți (kitul de testare este produs de laboratorul Veleh). Două rezultate pozitive la un interval de 3 luni indică producerea de anticorpi neutralizanți.

Depresia mai ușoară poate fi tratată cu antidepresive și psihoterapie. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei pot fi benefici deoarece provoacă mai puțină oboseală.

Dacă apare o reacție ușoară la locul injectării, tratamentul poate fi continuat. Periodic, un profesionist calificat din domeniul sănătății trebuie să verifice dacă injecțiile sunt administrate corect. Necroza cutanată la locurile de injectare sau alte reacții severe la locurile de injectare (de exemplu, fasceita) necesită întreruperea temporară sau completă a medicamentului.

Anticorpi neutralizanți la cIFN/f. Anticorpii neutralizanți apar atât la cIFNbeta1b, cât și la cIFNb1a. În studiile clinice, anticorpii neutralizanți au fost detectați la 38% dintre pacienții tratați cu cIFNbeta1b. Frecvența exacerbărilor la pacienții cu anticorpi este egală sau mai mare decât frecvența exacerbărilor în grupul placebo. Procentul de pacienți cu anticorpi neutralizanți este aproximativ același la pacienții tratați cu cIFNb 1b în doze de 1,6 MME și 8 MME. Reacțiile adverse la pacienții cu anticorpi au apărut cu aceeași frecvență ca la pacienții la care nu au fost detectați anticorpi. La pacienții care urmează tratament cu cIFNb, se recomandă efectuarea unui studiu pentru anticorpii neutralizanți în cazurile în care tratamentul continuă timp de 1 an și apar exacerbări frecvente sau se observă progresia bolii. Dacă rezultatul studiului inițial este pozitiv sau discutabil, se recomandă repetarea studiului după 3 luni.

În tratamentul cu INFb1a, anticorpii neutralizanți au fost detectați la 14% dintre pacienți până la sfârșitul primului an și la 22% dintre pacienți până la sfârșitul celui de-al doilea an al studiului - și doar la 4% dintre pacienții din grupul placebo. Conform datelor preliminare, în cazurile în care sunt detectați anticorpi neutralizanți, eficacitatea INFb1a, atât clinic, cât și conform datelor RMN, scade și ea.

S-a observat că riscul de exacerbări crește la începutul tratamentului cu INFb, posibil din cauza inducerii secreției de INFy. Această presupunere se bazează pe date care arată o creștere a numărului de celule mononucleare secretoare de INFy în sângele periferic, care este detectată în primele 2 luni de la începerea tratamentului cu INFb 1b. În primele 3 luni de tratament cu INFb 1a, se observă, de asemenea, o creștere a frecvenței exacerbărilor și apariția de noi focare la RMN. Într-un studiu clinic cu INFbSh, o scădere a frecvenței exacerbărilor a fost observată la numai 2 luni de la începerea tratamentului.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]