Imuran

Imuran este un medicament imunosupresor cu ingredientul activ azatioprină.

[ 1 ]

Indicaţii Imurana

Se utilizează în combinație cu corticosteroizi sau alte medicamente cu acțiune imunosupresoare - ca mijloc de prevenire a dezvoltării rejetului în organism după transplantul de organe individuale (inimă, rinichi sau ficat) și, în plus - pentru a reduce necesitatea prezenței corticosteroizilor în organism după transplantul de rinichi.

Ca medicament monoterapic sau în combinație cu GCS sau alte medicamente, este adesea utilizat pentru a trata următoarele boli:

• artrita reumatoidă în formă severă;
• SKV;
• polimiozită cu dermatomiozită;
• hepatită autoimună activă în stadiul cronic de dezvoltare;
• pemfigus vulgar;
• poliarterita nodoasă;
• formă hemolitică de anemie de origine autoimună;
• PTI cronică refractară;
• scleroză multiplă în formă recidivantă.

Formularul de eliberare

Eliberare sub formă de comprimate, în cantitate de 25 de bucăți într-un blister. În interiorul cutiei există 4 blistere.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmacodinamica

Azatioprina este un derivat al 6-MP, care nu are activitate, dar acționează ca un antagonist purinic, iar pentru procesul de imunosupresie necesită absorbție prin celule și anabolism intracelular ulterior cu formarea de elemente NTG în acest proces. Aceste componente, împreună cu alte produse de descompunere (de exemplu, ribonucleotidele 6-MP), inhibă legarea de novo a purinei, precum și transformarea reciprocă a nucleotidelor purinice. În plus, NTG sunt încorporate în acizii nucleici, ceea ce contribuie la sporirea proprietăților imunosupresoare ale comprimatelor.

Alte mecanisme de acțiune posibile includ suprimarea majorității căilor biosintetice din cadrul acizilor nucleici, rezultând o întârziere a proliferării celulare (a acelor celule care participă la amplificare și determinarea răspunsurilor imune).

Având în vedere acest mecanism de acțiune, efectul medicinal al administrării de pastile se dezvoltă după câteva săptămâni sau chiar luni.

Nu a fost posibil să se determine definitiv cum funcționează metilnitroimidazolul (un produs de descompunere al azatioprinei, nu 6-MP). Însă, în unele sisteme, are un efect mai puternic asupra activității substanței azatioprină decât elementul 6-MP.

[ 4 ]

Farmacocinetica

Nivelurile plasmatice de 6-MP și azatioprină nu se corelează în mod clar cu eficacitatea sau toxicitatea medicamentului.

Absorbţie.

Azatioprina se absoarbe variabil și incomplet. Biodisponibilitatea medie a elementului 6-MP la administrarea a 50 mg de medicament este de 47% (interval 27-80%). Volumul de absorbție este uniform pe întregul tract gastrointestinal (acesta include stomacul cu cecum și intestinul subțire). Cu toate acestea, volumul de absorbție al 6-MP după administrarea de azatioprină este variabil, deci poate diferi în funcție de locurile de absorbție. În acest caz, absorbția va fi cea mai mare în intestinul subțire, moderată în stomac și cea mai mică în cecum.

Deși nu s-au efectuat teste de interacțiune alimentară în timpul utilizării azatioprinei, au fost efectuate studii asupra parametrilor farmacocinetici ai 6-MP, care sunt legați de azatioprină. Biodisponibilitatea relativă medie a elementului 6-MP este redusă cu aproximativ 26% după ingerarea de lapte sau alimente, comparativ cu absența alimentelor pe timpul nopții. Instabilitatea elementului 6-MP în lapte se datorează xantin oxidazei (descompunerea de 30% are loc în decurs de o jumătate de oră). Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin 60 de minute înainte sau la 3 ore după ingerarea de lapte/alimente.

Distribuție.

Valoarea de echilibru a volumului de distribuție a medicamentului este necunoscută. Valoarea sa medie de echilibru (± probabilitatea deviației standard) pentru elementul 6-MP este de 0,9±0,8 l/kg, deși această valoare poate fi subestimată deoarece componenta 6-MP este distribuită nu exclusiv în ficat, ci în tot organismul.

Când se administrează medicamentul pe cale orală sau prin injecție intravenoasă, concentrațiile componentei 6-MP în lichidul cefalorahidian sunt destul de scăzute sau chiar nesemnificative.

Procese metabolice.

Azatioprina este descompusă rapid de substanța GST in vivo, transformându-se în 6-MP și metilnitroimidazol. Elementul 6-MP penetrează rapid membrana celulară și, trecând mai departe pe căi multi-nivel, suferă un metabolism extins cu conversie în produși de descompunere activi și inactivi (trebuie menționat că nicio enzimă singulară nu este considerată predominantă). Datorită metabolismului complex, inhibarea unei singure enzime nu poate explica toate cazurile existente de efecte slabe sau mielosupresie puternică.

Cel mai adesea, enzimele responsabile de metabolismul substanței 6-MP sau al produselor sale de descompunere ulterioare sunt: TPMT cu xantin oxidază, precum și GPRT și IMPDH. Alte enzime care participă la procesele de formare a produselor de descompunere active și inactive sunt GMPS, care promovează formarea NTG, precum și ITPaza.

Componenta azatioprină este, de asemenea, metabolizată de aldehid oxidază pentru a forma unitatea 8-hidroxiazatioprină, care poate avea activitate medicinală. Cu toate acestea, există mulți produși de descompunere inactivi care sunt formați pe alte căi.

Există dovezi că polimorfismul genetic (gene care codifică diferite sisteme enzimatice implicate în metabolismul substanței active a medicamentului) poate prezice efectele secundare ale utilizării comprimatelor.

Excreţie.

Când s-au administrat 100 mg ^{de 35S} -azatioprină, aproximativ 50% din radioactivitate a fost excretată în urină și alte 12% în materiile fecale după 24 de ore. În urină, constituentul major este adesea produsul inactiv de descompunere oxidată al acidului tiouric. Mai puțin de 2% din substanță este excretată în urină fie sub formă de 6-MP, fie sub formă de azatioprină. Azatioprina are o rată de excreție ridicată, cu un clearance total care depășește 3 l/min la voluntari. Nu există date privind clearance-ul renal sau timpul de înjumătățire plasmatică al componentei. Clearance-ul renal și timpul de înjumătățire plasmatică al 6-MP sunt de 191 ml/min/m2 ^și, respectiv, 0,9 ore.

[ 5 ], [ 6 ]

Dozare și administrare

Comprimatele se iau cu cel puțin 20 de minute înainte de masă sau după ce au trecut 3 ore (aceasta include și consumul de lapte).

Doze pentru adulți în caz de transplant de organe.

Ținând cont de regimul imunosupresor, în prima zi de terapie este permisă administrarea a până la 5 mg/kg pe zi în 2-3 doze. Doza de întreținere este de 1-4 mg/kg/zi și este prescrisă ținând cont de toleranța hematologică a organismului, precum și de tabloul clinic al stării pacientului.

Rezultatele testelor arată că tratamentul cu Imuran trebuie să fie pe termen lung, fără un interval de timp specific, chiar și atunci când medicamentul este administrat în doze mici, deoarece există riscul de respingere a organului transplantat.

Doze pentru tratamentul sclerozei multiple.

Pentru scleroza multiplă intermitentă (tip recidivant), se recomandă administrarea a 2-3 mg/kg/zi în 2-3 doze. Pentru ca tratamentul să fie eficient, poate fi necesară administrarea medicamentului mai mult de 12 luni. Este posibil să se înceapă monitorizarea progresiei patologiei după 2 ani de tratament.

Mărimi de dozaj pentru alte patologii.

Doza inițială standard este de 1-3 mg/kg/zi, dar trebuie ajustată în funcție de răspunsul clinic (care apare după câteva săptămâni sau luni de terapie) și de toleranța hematologică.

După apariția efectului medicamentos, este necesară reducerea dozei de întreținere la dozele minime de întreținere. Dacă după 3 luni de tratament nu se observă nicio îmbunătățire, este necesar să se decidă asupra oportunității utilizării medicamentului.

Doza de întreținere a medicamentului este între 1-3 mg/kg/zi. O doză mai precisă depinde de răspunsul individual al pacientului, precum și de starea sa și de toleranța hematologică.

Copii.

Dozele pentru copii pentru prevenirea rejetului după transplantul de organe nu sunt diferite de cele pentru adulți.

[ 9 ]

Utilizați Imurana în timpul sarcinii

În transplanturile de rinichi la persoanele cu insuficiență renală, în combinație cu Imuran, se observă o creștere a fertilității atât la femei, cât și la bărbați.

Este interzisă prescrierea comprimatelor femeilor însărcinate fără a evalua mai întâi raportul beneficiu/risc al utilizării lor.

Nu există informații lipsite de ambiguitate privind teratogenitatea medicamentului la om. Testele pe animale arată că utilizarea medicamentului în timpul organogenezei provoacă dezvoltarea unor anomalii congenitale de severitate variabilă. Ca și în cazul administrării altor medicamente citotoxice, în perioada de utilizare a medicamentului de către unul dintre partenerii sexuali, ambii trebuie să utilizeze contraceptive de înaltă calitate.

Există raportări de nașteri premature și copii cu greutate mică la naștere atunci când o femeie a luat medicamentul în timpul sarcinii, în special atunci când este combinat cu GCS. În plus, există raportări de avorturi spontane după utilizarea Imuran fie de către mamă, fie de către tată.

De asemenea, s-a descoperit un transfer semnificativ al componentei active cu produșii săi de descompunere de la mamă la copil prin placentă.

Unii sugari ale căror mame au utilizat medicamentul în timpul sarcinii au dezvoltat trombocitopenie și leucopenie. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei femeilor însărcinate.

Dacă este posibil, este necesar să se evite administrarea pilulelor în timpul sarcinii, deoarece medicamentul poate avea un efect negativ asupra fătului. De asemenea, este interzisă prescrierea acestuia femeilor însărcinate care suferă de poliartrită reumatoidă. Atunci când se decide administrarea medicamentului în timpul sarcinii sau în caz de concepție deja în timpul terapiei, este necesar să se avertizeze imediat pacientul cu privire la probabilitatea ridicată de risc pentru copil.

Mamele care alăptează trebuie să fie conștiente de faptul că, după administrarea medicamentului, elementul 6-MP pătrunde în laptele matern. Prin urmare, se recomandă întreruperea alăptării în timpul administrării medicamentului.

Contraindicații

Contraindicațiile includ: hipersensibilitate la 6-MP, precum și la azatioprină și alte componente ale medicamentului. De asemenea, medicamentul nu trebuie prescris copiilor care suferă de scleroză multiplă.

[ 7 ]

Efecte secundare Imurana

Administrarea de pastile poate provoca apariția anumitor efecte secundare:

• complicații de tip invaziv sau infecțios: adesea, persoanele după transplantul de organe, tratate cu Imuran în combinație cu alte imunosupresoare, dezvoltă infecții de origine fungică, virală sau bacteriană. Uneori, sensibilitatea pacienților la bacterii și virusuri cu fungi crește (aceasta include infecții severe și tulburări atipice cauzate de virusul varicelei, herpes zoster și alte tulpini infecțioase). Encefalopatia subcorticală de tip progresiv asociată cu virusul JC a fost observată singură;
• Tumori maligne și benigne (inclusiv polipi cu chisturi): Rareori apar tumori, inclusiv melanom (și alte tipuri de cancer de piele), non-Hodgkin LNH, sarcoame (inclusiv Kaposi și alte tipuri), cancer de col uterin, precum și leucemie mieloidă acută și mielodisplazie. Probabilitatea de a dezvolta non-Hodgkin LNH și alte tumori maligne (în principal cancer de piele), cancer de col uterin sau sarcom crește la persoanele tratate cu imunosupresoare, în special după transplantul de organe. Prin urmare, tratamentul trebuie efectuat în doze minime eficiente. Probabilitatea crescută de a dezvolta non-Hodgkin LNH la persoanele cu poliartrită reumatoidă care iau imunosupresoare este cel mai probabil asociată cu boala în sine;
• Limfa și circulația sistemică: se observă adesea leucopenie sau supresia funcției măduvei osoase. Trombocitopenia se dezvoltă destul de des. Uneori se dezvoltă anemia. Pancitopenia, anemia megaloblastică sau aplastică, precum și agranulocitoza și hipoplazia eritroidă apar rar. Aceste tulburări sunt caracteristice în special persoanelor cu tendință de a dezvolta mielotoxicitate - de exemplu, la persoanele cu deficit de element TPMT și, în plus, cu insuficiență renală/hepatică. În plus, astfel de tulburări se pot dezvolta la cei care, atunci când sunt combinați cu alopurinol, nu au redus doza de Imuran. În timpul tratamentului, s-au detectat, de asemenea, o creștere tratabilă a volumului globulelor roșii (în funcție de doză) și o creștere a conținutului de hemoglobină din globulele roșii. În același timp, s-au observat modificări megaloblastice ale funcției măduvei osoase, deși tulburările severe se dezvoltă destul de rar;
• Tulburări imunitare: uneori apar reacții de intoleranță. Sindromul TEN sau Stevens-Johnson apare izolat. Periodic, administrarea comprimatelor provoacă dezvoltarea unor manifestări clinice individuale care sunt simptome de hipersensibilitate. Printre acestea se numără vărsăturile, frisoanele, amețelile, diareea, senzația de rău general, greața, erupțiile cutanate, febra, vasculita cu exantem, precum și artralgia cu mialgie, tulburările funcționale renale/hepatice, scăderea tensiunii arteriale și colestaza. Destul de des, după utilizarea repetată a medicamentului, aceste reacții adverse au reapărut. Adesea, întreruperea imediată a medicamentului și (dacă este necesar) măsurile de tratament de susținere au ajutat pacientul să se recupereze. Odată cu dezvoltarea altor modificări semnificative în organism, au existat raportări izolate de deces. Dacă pacientul dezvoltă intoleranță, este necesar să se evalueze cu atenție oportunitatea continuării tratamentului;
• leziuni în zona pulmonară, precum și la nivelul sternului: dezvoltarea pneumonitei vindecabile se observă sporadic;
• Leziuni ale tractului gastrointestinal: apar adesea grețuri (această tulburare poate fi evitată prin administrarea medicamentului după mese). Uneori se dezvoltă pancreatită. Diverticulita sau colita sunt observate sporadic, precum și perforația intestinală după transplantul de organe și diareea severă la persoanele cu inflamație intestinală;
• Disfuncție hepatobiliară: uneori pot apărea disfuncții hepatice sau colestază, probabil legate de hipersensibilitate (dacă apar aceste tulburări, afecțiunea se normalizează de obicei după întreruperea tratamentului). Rareori, se dezvoltă leziuni hepatice care pun viața în pericol (în cazul administrării cronice de medicamente, în special după transplantul de organe). Testele histologice arată purpură hepatică, dilatație sinusoidală, precum și tromboză și hiperplazie nodulară de tip regenerativ. Au existat cazuri în care întreruperea tratamentului cu Imuran a cauzat o ameliorare tranzitorie sau stabilă a manifestărilor histologice la nivelul ficatului. Proprietățile hepatotoxice se manifestă sub forma creșterii bilirubinei, fosfatazei alcaline și transaminazelor serice;
• deteriorarea stratului subcutanat și a pielii: alopecia apare ocazional. Adesea, o astfel de tulburare a dispărut de la sine, chiar și cu tratament continuu. Nu a fost posibil să se găsească o relație de 100% între utilizarea medicamentelor și dezvoltarea alopeciei;
• alte tulburări și manifestări: dezvoltarea aritmiei, meningitei, apariția durerilor de cap sau a paresteziilor, apariția leziunilor la nivelul buzelor și în gură, agravarea unor boli precum dermatomiozita sau miastenia gravis, precum și tulburări ale receptorilor gustativi sau olfactivi.

[ 8 ]

Supradozaj

Printre manifestările supradozajului: apariția ulcerelor în gât, precum și sângerări cu vânătăi și infecții - acestea sunt principalele semne ale intoxicației cu medicamentul, care se dezvoltă din cauza suprimării funcției măduvei osoase. Efectul maxim apare după 9-14 zile. Astfel de simptome apar mai des în cazul intoxicației cronice decât ca urmare a intoxicației acute. Există informații despre o victimă care a luat o singură doză de 7,5 g de medicament. Rezultatul a fost vărsături imediate cu greață și diaree. Apoi s-au dezvoltat leucopenie și disfuncții hepatice. Nu au apărut complicații în timpul recuperării.

Deoarece medicamentul nu are antidot, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum și efectuarea unor proceduri generale de susținere. Măsuri active precum utilizarea cărbunelui activ pot fi ineficiente dacă nu sunt luate în decurs de 1 oră de la otrăvire.

Tratamentul de susținere se efectuează în conformitate cu starea victimei și cu recomandările naționale de terapie în cazurile de intoxicație.

Nu există informații despre cât de eficientă este dializa în tratarea intoxicației medicamentoase, dar se știe că azatioprina este parțial dializabilă.

[ 10 ], [ 11 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Vaccinuri.

Proprietățile imunosupresoare ale medicamentului pot avea un efect atipic și potențial negativ asupra activității vaccinurilor vii și, prin urmare, vaccinarea persoanelor tratate cu Imuran este interzisă.

Poate apărea o reacție ușoară la vaccinurile fără virusuri vii - aceasta a fost observată în cazul vaccinului împotriva hepatitei B, atunci când a fost injectat la persoane tratate cu o combinație a medicamentului și corticosteroizi.

Rezultatele unui studiu clinic de mică amploare au arătat că, atunci când se administrează doze standard de medicament, nu există nicio afectare a răspunsului organismului la injectarea unui vaccin pneumococic polivalent (pe baza evaluării valorilor medii ale anticorpilor specifici de tip anticapular).

Combinații ale medicamentului cu alte medicamente.

Ribavirină.

Ribavirina inhibă enzima IMPDH, ceea ce duce la o scădere a cantității de 6-TGN activ produs. În timpul utilizării combinate a Imuran cu acest medicament, s-a observat dezvoltarea mielosupresiei severe. Prin urmare, combinarea acestor medicamente este interzisă.

Mielosupresoare cu citostatice.

Se recomandă evitarea utilizării combinate a medicamentelor cu medicamente care au proprietăți mielosupresoare (de exemplu, penicilamina), precum și cu citostatice. Există informații despre dezvoltarea unor afecțiuni hematologice severe atunci când se utilizează medicamentul cu co-trimoxazol.

Există, de asemenea, dovezi ale posibilei apariții a anomaliilor hematologice în timpul utilizării combinate de azatioprină cu inhibitori ai ECA.

De asemenea, este posibil să se aștepte o potențare a proprietăților mielosupresoare ale indometacinului cu cimetidină în cazul administrării concomitente cu Imuran.

Alopurinol cu tiopurinol și oxipurinol.

Activitatea xantinoxidazei este inhibată de substanțele menționate mai sus, rezultând o scădere a gradului de conversie a acidului bioactiv 6-tioinozinic în acid 6-tiouric, care nu are activitate biologică. Prin urmare, atunci când se combină medicamentele menționate mai sus cu azatioprină sau 6-MP, doza acestuia din urmă trebuie redusă cu 25%.

Aminosalicilați.

Există dovezi că derivații de aminosalicilat in vitro, precum și in vivo (cum ar fi meslazina cu olsalazină sau sulfosalazină), inhibă enzima TPMT. Din acest motiv, atunci când sunt combinați cu aceste componente, este necesar să se ia în considerare posibila necesitate de a reduce doza de Imuran.

Metotrexat.

Administrarea orală a unei doze de 20 mg/m2 ^{a crescut} nivelurile urinare medii de 6-MP cu aproximativ 31%, iar injecția intravenoasă de metotrexat în doze de 2 sau 5 g/m2 ^{a crescut} aceste valori cu 69%, respectiv 93%. Prin urmare, atunci când se utilizează azatioprină în combinație cu metotrexat în doze mari, este necesară ajustarea dozei medicamentului pentru a menține numărul necesar de leucocite din sânge.

Efectul medicamentului asupra altor medicamente.

Anticoagulante.

Există informații despre suprimarea efectului anticoagulant al acenocumarolului și warfarinei atunci când sunt administrate în combinație cu azatioprină. Acest lucru poate necesita administrarea de anticoagulante în doze mai mari. În acest sens, atunci când se combină aceste medicamente, este necesară monitorizarea atentă a valorilor testelor de coagulare.

Conditii de depozitare

Imuran a nu se lăsa la îndemâna copiilor, la o temperatură care să nu depășească 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Instrucțiuni Speciale

Recenzii

Imuran are recenzii destul de mixte. Există pacienți care au luat medicamentul pentru a elimina bolile autoimune și au fost complet mulțumiți de efectul acestuia. De asemenea, au remarcat absența reacțiilor negative severe (în comparație cu utilizarea agenților hormonali). Există însă și un alt grup de pacienți care nu au fost deloc ajutați de medicament, drept urmare au trecut la utilizarea altor medicamente.

Trebuie menționat că Imuran este indicat pentru tratamentul unor boli destul de grave, așadar poate fi prescris doar de un specialist calificat cu experiență în tratarea unor astfel de afecțiuni. În acest sens, automedicația cu ajutorul acestui medicament este strict interzisă. Înainte de a prescrie medicamentul, trebuie să vă supuneți unui examen complet, pe baza rezultatelor căruia medicul va determina oportunitatea utilizării acestui medicament.

[ 14 ]

Termen de valabilitate

Imuran poate fi utilizat timp de 5 ani de la data eliberării medicamentului.

[ 15 ], [ 16 ]