Imunitate înnăscută

Imunitatea înnăscută (rezistență naturală, ereditară, nespecifică) utilizează factori de protecție nespecifici pentru a neutraliza antigenul, spre deosebire de imunitatea dobândită, care protejează împotriva antigenelor strict definite.

Factorii de apărare nespecifici, fiind mai vechi filogenetic, se maturizează și participă la reacții de apărare-adaptare, înaintea factorilor imuni. Aceștia preiau funcția principală de apărare până la maturizarea finală a unor mecanisme imune mai avansate, ceea ce este de mare importanță atât la făt, cât și la copiii din primele zile și luni de viață.

Imunitatea înnăscută include prezența barierelor anatomice în calea pătrunderii infecțiilor - pielea cu aparatul său secretor și componentele bactericide ale secreției sudoripare și a glandelor sebacee, barierele membranelor mucoase cu clearance mucociliar în bronhii, motilitatea intestinală și tractul urinar. Un efect protector nespecific este posedat de multe celule tisulare și macrofage circulante, precum și de ucigașii naturali (NK) și limfocitele T intraepiteliale. Celulele fagocitare care circulă în sânge sunt deosebit de active în prezența opsoninelor și a factorilor complementului. Proteinele care leagă metalele din serul sanguin, lizozimul, properdina, interferonii, fibronectina, proteina C reactivă și alți „reactanți de fază acută” pot fi, de asemenea, clasificați ca substanțe cu protecție antiinfecțioasă nespecifică.

Factorii de protecție nespecifici sunt primii care reacționează la antigen și participă la formarea imunității dobândite (specifice). Ulterior, imunitatea înnăscută și cea dobândită funcționează sincron, completându-se și consolidându-se reciproc în mod armonios.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Imunitatea înnăscută și lizozimul (muromidaza)

Este o enzimă care distruge (lizează) mucopolisaharidele membranelor bacteriene, în special pe cele gram-pozitive. Se găsește în lacrimi, salivă, sânge, mucoasele tractului respirator, intestine și în diverse țesuturi ale organelor. La om, leucocitele (10) și lacrimile (7) sunt cele mai bogate în lizozim (în grame la 1 kg greutate corporală), saliva (0,2) și plasma sanguină (0,2) sunt mai puțin bogate. Lizozimul joacă un rol important în imunitatea locală. Acționează în colaborare cu imunoglobulinele secretorii. Niveluri ridicate de lizozim în serul sanguin au fost dovedite până la naștere, care depășesc chiar nivelul său la adulți.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Este unul dintre factorii importanți care asigură rezistența organismului. Participă la calea alternativă de activare a reacției complementare. Conținutul de properdină în momentul nașterii este scăzut, dar literalmente în prima săptămână de viață crește rapid și rămâne la un nivel ridicat pe tot parcursul copilăriei.

Interferonul joacă un rol major în protecția nespecifică. Există mai mulți, în funcție de principalele celule producătoare. Există două grupe de interferoni: tipul I (interferon-α, interferon-β și interferon-ω) și tipul II - interferon-γ. Interferonii de tip I sunt interferoni „preimuni” implicați în protecția antivirală și antitumorală. Interferonul de tip II (interferon-γ) este un interferon „imun” care activează limfocitele T și B, macrofagele și celulele NK.

Anterior, se credea că interferonul-α (interferonul „leucocitar”) este produs de fagocitele mononucleare. Acum s-a stabilit că celulele dendritice limfoide de tip DC2 sunt principalele responsabile pentru sinteza acestui tip. Interferonul-β, sau „fibroblastic”, formează structuri proteice foarte similare cu interferonul-α. Interferonul-γ, sau interferonul imun, are foarte puține lucruri în comun cu primele două în ceea ce privește structura sa. Acesta apare (este produs) în celulele limfoide T (limfocite citotoxice Thl și CD8+) și celulele NK. Interferonii pot fi clasificați pe bună dreptate drept factori de apărare nespecifici, deoarece inducerea lor poate fi cauzată de o gamă foarte largă atât de agenți infecțioși, cât și de mitogeni, iar rezistența obținută după inducție este, de asemenea, de natură nespecifică largă.

Interferonii au proprietatea de a suprima reproducerea virusurilor infecțioase și oncogene. Aceștia au specificitate de specie și activitate antigenică scăzută. Formarea lor în organism are loc de obicei în paralel cu penetrarea virusului și declanșarea unei reacții febrile. Sunt produși de celulele afectate în principal de virusuri. Cei mai activi producători de interferon sunt leucocitele. Interferonii își exercită efectul în stadiul intracelular al reproducerii virusurilor. În special, s-a dovedit că interferonii pot bloca formarea ARN-ului, care este necesar pentru replicarea virusurilor.

Pe lângă efectul antiviral, interferonul are efect și asupra paraziților intracelulari (trahomochlamydia, plasmodia malariei, toxoplasma, micoplasma și rickettsia) și are, de asemenea, proprietăți protectoare împotriva exo- și endotoxinelor. Dozele mici de interferoni promovează formarea de anticorpi, precum și, într-o oarecare măsură, activarea legăturii celulare a imunității. Interferonii amplifică fagocitoza, modifică semnificativ reacțiile imunității specifice.

Capacitatea de a forma interferon imediat după naștere este mare, dar la copiii cu vârsta de 1 an scade și abia odată cu vârsta crește treptat, atingând un maxim la 12-18 ani. Particularitatea dinamicii de vârstă a formării interferonului este unul dintre motivele pentru care copiii mici au o susceptibilitate crescută la infecțiile virale și evoluția lor mai severă, în special infecțiile respiratorii acute.

Sistemul complementar

Sistemul complementului este format din trei sisteme paralele: clasic, alternativ (subsistem properdin) și lectină. Activarea în cascadă a acestor sisteme are o funcție multidirecțională. Componentele activate ale sistemului complementului amplifică reacțiile de fagocitoză și liză a celulelor bacteriene atât într-un mod independent de protecție imună nespecifică, cât și într-un mod de combinare cu acțiunea anticorpilor specifici antigenului. Sistemul este format din 20 de componente proteice, 5 proteine reglatoare de membrană și 7 receptori de membrană. Activarea nespecifică a căii clasice are loc sub influența proteinei C reactive și a enzimelor asemănătoare tripsinei, calea alternativă fiind activată de endotoxine și antigene fungice. Calea de activare a lectinei este inițiată de proteina care leagă manoza - o lectină sanguină similară ca structură cu componenta complementului C1q. Contactul suprafeței microbiene a manozei cu lectina sanguină duce la formarea convertazei C3 (C4β2a) prin calea clasică de activare a sistemului complementului. Sistemul complementului se formează în principal între săptămâna a 8-a și a 15-a de gestație, dar chiar și în momentul nașterii conținutul total de complement din sângele cordonului ombilical este doar jumătate din conținutul său din sângele mamei. Componentele C2 și C4 sunt sintetizate de macrofage, C3 și C4 în ficat, plămâni și celule peritoneale, C1 și C5 în intestin, iar inhibitorul C1 în ficat.

Proteinele sistemului complementului sunt capabile să dezvolte reacții în cascadă de activare reciprocă, aproximativ analoage cu reacțiile în cascadă din proteinele sistemului de coagulare a sângelui, în sistemul de fibrinoliză sau kininogeneză. Principalii participanți ai căii clasice de activare sunt desemnați drept „componente” ale sistemului - prin litera „C”; participanții căii alternative de activare sunt numiți „factori”. În cele din urmă, se distinge un grup de proteine reglatoare ale sistemului complementului.

Componente, factori și proteine reglatoare ale sistemului complementului seric

Componente complementare	Cantitate, mg/l
Componentele căii clasice:
	70
C1q	34
C1r	31 de ani
C4	600
C2	25
SZ	1200
Factori de cale alternativă:
Properdin	25
Factorul B	1
Factorul D	1
Complexul de atac al membranei:
C5	85
C6	75
C7	55 de ani
C8	55 de ani
C9	60
Proteine reglatoare:
Inhibitor C1	180
Factorul H	500
Factorul I	34

Prima componentă a complementului include trei subcomponente: C1q, C1r și Cβ. Componentele complementului sunt prezente în sânge ca precursori care nu se combină cu antigenele și anticorpii liberi. Interacțiunea dintre C1q și imunoglobulinele agregate B sau M (complexul antigen + anticorp) declanșează activarea căii clasice a reacției complementului. Un alt sistem de activare a complementului este calea alternativă, care se bazează pe properdină.

Ca urmare a activării întregului sistem al complementului, se manifestă acțiunea sa citolitică. În stadiul final de activare a sistemului complementului, se formează un complex de atac membranar, format din componente ale complementului. Complexul de atac membranar pătrunde în membrana celulară, formând canale cu un diametru de 10 nm. Alături de componentele citolitice, C3a și C5a sunt anafilatoxine, deoarece provoacă eliberarea de histamină de către mastocite și sporesc chemotaxia neutrofilelor, iar C3c sporește fagocitoza celulelor încărcate cu complement. O cale alternativă de activare a sistemului complement asigură eliminarea virusurilor și a eritrocitelor modificate din organism.

Sistemul complementului are o funcție protectoare, dar poate contribui și la deteriorarea țesuturilor proprii ale organismului, de exemplu, în glomerulonefrită, lupus eritematos sistemic, miocardită etc. Activitatea totală a complementului este exprimată în unități hemolitice. Activitatea sistemului complementului la nou-născuți este scăzută și, conform unor date, reprezintă aproximativ 50% din activitatea de la adulți (aceasta se aplică la C1, C2, C3, C4). Cu toate acestea, în prima săptămână de viață, conținutul de complement din serul sanguin crește rapid și, de la vârsta de 1 lună, nu diferă de cel de la adulți.

În prezent, au fost descrise o serie de boli care se bazează pe deficiența determinată genetic a diferitelor componente ale complementului. Moștenirea este cel mai adesea autosomal recesivă (inhibitor C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β); doar deficiența inhibitorului C1 este autosomal dominantă.

Deficitul de inhibitor C1 se manifestă clinic prin angioedem, care este de obicei nedureros. De regulă, nu există înroșire a pielii. Dacă edemul este localizat la nivelul laringelui, poate provoca insuficiență respiratorie din cauza obstrucției. Dacă apare o imagine similară la nivelul intestinului (de obicei în intestinul subțire), pacientul prezintă durere, vărsături (adesea cu bilă), scaune apoase frecvente. În cazul deficitului de C1r, C2, C4, C5, apar manifestări clinice caracteristice lupusului eritematos sistemic (sindromul LES), vasculitei hemoragice (boala Schonlein-Henoch), polimiozitei, artritei. Scăderea conținutului de C3, C6 se manifestă prin infecții purulente recurente, inclusiv pneumonie, sepsis, otită.

Mai jos vom analiza structurile de risc ale diferitelor boli asociate cu deficitul de factori, componente sau proteine reglatoare ale sistemului complement.

Fagocitoza și imunitatea naturală

Teoria fagocitozei este asociată cu numele lui II. Mechnikov. Din punct de vedere filogenetic, fagocitoza este una dintre cele mai vechi reacții de apărare a organismului. În procesul evoluției, reacția fagocitară a devenit semnificativ mai complexă și s-a îmbunătățit. Fagocitoza este aparent un mecanism de apărare timpuriu al fătului. Sistemul imunitar nespecific este reprezentat de fagocite, circulante (leucocite polimorfonucleare, monocite, eozinofile), precum și fixate în țesuturi (macrofage, celule splenice, reticuloendoteliocite stelate hepatice, macrofage alveolare pulmonare, macrofage ale ganglionilor limfatici, celule microgliale cerebrale). Celulele acestui sistem apar într-un stadiu relativ timpuriu al dezvoltării fetale - de la a 6-a până la a 12-a săptămână de gestație.

Se face o distincție între microfage și macrofage. Microfagele sunt neutrofile, iar macrofagele sunt celule mononucleare mari, fie din țesutul fix, fie circulante, înrudite cu monocitele. O reacție macrofagică se formează la făt ceva mai târziu.

Leucocitele cu nuclei polimorfici au un timp de înjumătățire de doar 6-10 ore. Funcția lor este de a capta și digera intracelular bacteriile piogene, unele ciuperci și complexe imune. Cu toate acestea, pentru a realiza această funcție, este necesar un întreg complex de factori care reglează și „ghidează” sau vizează migrarea leucocitelor polimorfonucleare. Acest complex include molecule de adeziune: selectine, integrine și chemokine. Procesul propriu-zis de distrugere a microorganismelor se realizează prin activarea sistemelor oxidazice, inclusiv superoxizi și peroxizi, precum și a enzimelor hidrolitice ale granulelor: lizozim și mieloperoxidază. Peptidele scurte numite „defensine” joacă, de asemenea, un rol important. Molecula lor este formată din 29-42 de aminoacizi. Defensinele contribuie la perturbarea integrității membranelor celulelor bacteriene și a unor ciuperci.

Pe tot parcursul perioadei fetale și chiar și cele obținute din sângele ombilical periferic, leucocitele nou-născuților au o capacitate scăzută de fagocitoză și mobilitate redusă.

Dacă capacitatea de absorbție a fagocitelor la nou-născuți este suficient dezvoltată, atunci faza finală a fagocitozei nu este încă perfectă și se formează într-o etapă ulterioară (după 2-6 luni). Acest lucru se aplică în primul rând microorganismelor patogene. La copiii din primele 6 luni de viață, conținutul de proteine cationice neenzimatice care participă la etapa finală a fagocitozei este scăzut (1,09+0,02), apoi crește (1,57±0,05). Proteinele cationice includ lizozimul, lactoferina, mieloperoxidaza etc. De-a lungul vieții, procentul de fagocitoză, începând cu prima lună de viață, fluctuează ușor, ajungând la aproximativ 40. S-a constatat că pneumococii, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae nu sunt supuși fagocitozei, ceea ce explică probabil incidența mai mare a pneumoniei la copii, în special la o vârstă fragedă, cu evoluția sa mai severă, adesea cu complicații (distrugerea plămânilor). În plus, s-a constatat că stafilococii și gonococii își păstrează chiar și capacitatea de reproducere în protoplasma fagocitelor. În același timp, fagocitoza este un mecanism foarte eficient de protecție antiinfecțioasă. Această eficacitate este determinată și de numărul absolut mare de macrofage și microfage, atât tisulare, cât și circulante. Măduva osoasă produce până la (1...3)x10 ¹⁰ neutrofile pe zi, perioada lor completă de maturare fiind de aproximativ 2 săptămâni. În timpul infecției, producția de leucocite neutrofile poate crește semnificativ, iar perioada de maturare poate scădea. În plus, infecția duce la „recrutarea” leucocitelor depuse în măduva osoasă, al căror număr este de 10-13 ori mai mare decât în sângele circulant. Activitatea neutrofilelor stimulate se manifestă prin reorganizarea proceselor de metabolism, migrare, aderență, eliberarea sarcinii proteinelor cu lanț scurt - defensine, implementarea unei „explozii” de oxigen, absorbția obiectului, formarea unei vacuole digestive (fagozom) și degranularea secretorie. Activitatea fagocitozei sporește efectul opsonizării, la care participă în mod cooperativ fagocitul în sine, obiectul fagocitozei, și proteinele cu proprietăți opsonizante. Rolul acestora din urmă poate fi îndeplinit de imunoglobulina G, C3, proteina C reactivă și alte proteine ale „fazei acute” - haptoglobina, fibronectina, α-glicoproteina acidă, α2-macroglobulina. Rolul opsonizant al factorului H al sistemului complement este foarte important. Deficiența acestui factor este asociată cu eficacitatea insuficientă a protecției fagocitare la nou-născuți. Endoteliul vascular joacă, de asemenea, un rol semnificativ în reglarea reacțiilor de fagocitoză. Moleculele de adeziune acționează ca regulatori ai participării sale la acest proces: selectinele, integrinele și chemokinele.

Macrofagele tisulare cu viață lungă, derivate din monocite, sunt activate în principal de interferon-γ și limfocite T. Acestea din urmă reacționează cu antigenul încrucișat CD40 al membranei fagocitare, ducând la exprimarea sintezei oxidului nitric, a moleculelor CD80 și CD86 și la producerea de interleukină 12. Aceste lanțuri sunt necesare pentru prezentarea antigenului în lanțul de formare a imunității celulare specifice. Astfel, în prezent, sistemul de fagocitoză nu poate fi considerat doar o linie evolutiv primitivă de protecție nespecifică primară.

Copiii pot avea tulburări de fagocitoză primare și secundare. Tulburările primare pot afecta atât microfagele (neutrofilele), cât și macrofagele (celule mononucleare). Acestea pot fi transmise din generație în generație, adică moștenite. Transmiterea tulburărilor de reacție fagocitară poate fi legată de cromozomul X (boală granulomatoasă cronică) sau autosomală, mai des de tip recesiv, care se manifestă printr-o scădere a proprietăților bactericide ale sângelui.

De obicei, tulburările reacțiilor fagocitare se manifestă prin ganglioni limfatici măriți, infecții frecvente ale pielii și plămânilor, osteomielită, hepatosplenomegalie etc. În acest caz, copiii sunt deosebit de susceptibili la bolile cauzate de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (candidoză).

Studiul numărului relativ și absolut de caracteristici morfologice ale celulelor fagocitare, caracteristicile citochimice - activitatea mieloperoxidazei, glucozo-6-fosfat dehidrogenazei și caracteristicile funcționale (de exemplu, mobilitatea microfagelor și macrofagelor) poate fi un argument pentru presupunerea că procesul patologic se bazează pe o tulburare de fagocitoză. Tulburarea secundară de fagocitoză, de regulă, este de natură dobândită, se dezvoltă pe fondul tratamentului medicamentos, de exemplu, utilizarea pe termen lung a medicamentelor citostatice. Atât tulburările primare, cât și cele secundare ale fagocitozei pot fi definite ca tulburări predominante de chemotaxie, aderență, scindare intracelulară a obiectului. Tulburările ereditare sau dobândite după boli severe sau intoxicații ale sistemului de fagocitoză pot determina o creștere a frecvenței unor boli și a particularității manifestărilor lor clinice.