Imunitate specifică: dezvoltare și stabilire

Reacțiile imunologice specifice sunt efectuate de sistemul imunitar al organismului, care este format din organe centrale și periferice de imunogeneză. Imunitatea specifică la expunerea la un anumit antigen este realizată de limfocitele T și B. Perioada intrauterină demonstrează o dinamică intensivă de maturare a sistemului limfoid.

Schimbarea secvențială a diferitelor etape de maturare a celulelor sistemelor B și T poate fi controlată prin markeri imunologici ai etapelor corespunzătoare de maturare sau diferențiere.

Markeri de diferențiere ai celulelor implicate în răspunsul imun

Marcator CD	Tipul de celulă care poartă markerul	Funcţie
CD1	Limfocit T	Participarea la prezentarea antigenului
CD2	Limfocit T	Aderența limfocitelor T citotoxice la endoteliu, la celulele epiteliale ale glandei timus
SDZ	Limfocit T	Conducerea semnalului de activare a celulelor T, un marker al majorității limfocitelor T mature
CD4	Limfocit T	Coreceptor pentru TCR, marker al celulelor T-helper
CD8	Limfocit T	Maturarea și selecția limfocitelor restricționate cu GCS în glanda timus, un marker al limfocitelor T citotoxice
CD25	Celule T, B, NK, timocite, macrofage	Inducerea activității și proliferării limfocitelor T și B, a ucigașilor naturali, a timocitelor și macrofagelor, subunitatea α a receptorului pentru IL-2
CD28	Limfocit T	Moleculă de semnalizare costimulatoare independentă de TCR
SDZ0	Limfocit T	Conducerea unui semnal pentru declanșarea apoptozei limfocitelor T
CD5	Limfocite T și B	Specific pentru boli autoimune
CD9	Limfocit B	Prezent pe celulele pre-B, responsabil pentru agregarea și activarea plachetelor
CD19, 20, 21	Limfocit B	Reglarea activării și proliferării limfocitelor B
CD22	Limfocit B	Responsabil pentru aderența la eritrocite, limfocite T și B, monocite și neutrofile
CD40	Limfocit B	Activarea, proliferarea și diferențierea celulelor B
CD16	Ucigaș natural	Activarea citotoxicității și a producției de citokine mediate de complement dependente de antigen
CD56	Ucigaș natural	Activarea citotoxicității și a producției de citokine
CD94	Ucigaș natural	Inhibarea/activarea citotoxicității celulelor killer naturale
CD11α CD18	Monocite Granulocite	Aderența leucocitelor la endoteliu și a leucocitelor la leucocite
CD11β CD18	Monocite Granulocite	Aderența monocitelor și neutrofilelor la endoteliu, opsonizarea particulelor legate de complement
C11c CD18tov	Monocite Granulocite	Aderența monocitelor și granulocitelor la endoteliu, receptor fagocitar în inflamație
CD45	Granulocite	Receptor pentru tirozin fosfatază
CD64	Macrofage	Activarea macrofagelor
CD34	Celule stem sau progenitoare formatoare de colonii dedicate	Atașarea L-selectinei limfocitare la endoteliu, atașarea celulelor stem la stroma măduvei osoase

Markeri de diferențiere a limfocitelor B

Celulă pro/pre-B-1	Celulă mare pre-B-97-N	Celulă mică pre-B-97-II	Celulă B imatură	Celulă B matură
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Markeri de diferențiere a limfocitelor T

Celule pro-T TH	Celule pre-T	Celule T TN imature	Celule DP	Matur
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Rearanjare

Dezvoltarea tuturor sistemelor de imunitate, atât nespecifică, cât și specifică, în principal celulară, începe în jurul a 2-3 săptămâni, când se formează celulele stem multipotente. Predecesorul comun al tuturor subpopulațiilor de limfocite, leucocite neutrofile și monocite poate fi identificat ca fiind o celulă T CD34+.

Precursorii T trec printr-un ciclu de maturare în glanda timus și trec acolo prin procese de selecție negative și pozitive, al căror rezultat este eliminarea a peste 90% din celulele limfoide potențial periculoase pentru organism din punct de vedere al riscului de a dezvolta reacții autoimune. Celulele rămase după selecție migrează și populează ganglionii limfatici, splina și foliculii limfatici grupați.

În luna a 3-a, se observă deja o reacție de transformare blastică pozitivă la fitohemaglutinină, care coincide cu divizarea glandei timus în cortex și partea medulară. Până în săptămâna 9-15 de viață, apar semne de funcționare a imunității celulare. Reacția de hipersensibilitate de tip întârziat se formează în stadii ulterioare ale dezvoltării intrauterine și atinge cea mai mare funcționare după naștere - până la sfârșitul primului an de viață.

Organul limfoid principal, glanda timus, se depune la aproximativ 6 săptămâni și se maturizează în final histomorfologic până la vârsta gestațională de aproximativ 3 luni. De la 6 săptămâni, antigenele HLA încep să fie tipizate la făt. Aceasta înseamnă că deja din această perioadă fătul devine o „personalitate imunologică” cu „portretul” constituțional antigenic individual și numeroase caracteristici constituționale în toate reacțiile sistemului imunitar. Din săptămâna 8-9, în glanda timus apar limfocite mici. Acestea sunt recunoscute ca descendente ale celulelor limfoide care au migrat mai întâi din sacul vitelin, iar mai târziu din ficat sau măduva osoasă. Apoi, există o creștere intensivă a numărului de limfocite din sângele periferic al fătului - de la 1000 în 1 mm3 ^în săptămâna 12 la 10.000 în 1 mm3 ^{până în} săptămâna 20-25.

Sub influența stimulatorilor umorali și parțial a micromediului local, limfocitele T pot prelua funcțiile de celule citotoxice, helper, supresoare și celule de memorie. Până la naștere, numărul absolut de limfocite T la un copil este mai mare decât la un adult, iar funcțional acest sistem este destul de capabil, deși multe caracteristici ale funcției limfocitelor T sunt la un nivel mai scăzut decât la copiii mai mari și adulți. Acestea au o capacitate slăbită de a produce interleukine 4 și 5, interferon-γ, iar antigenul CD40β, care este necesar pentru organizarea interacțiunii sistemelor T și B în răspunsul imun, este slab exprimat.

Caracteristicile răspunsului imun sunt determinate în mare măsură de capacitatea celulelor implicate de a produce substanțe de comunicare umorală și de a regla citokinele sau interleukinele. Câteva zeci de astfel de molecule informaționale și de reglare au fost deja identificate și studiate cantitativ în cercetarea științifică. În imunologia clinică, cea mai mare importanță se acordă identificării a 10-15 substanțe biologic active din acest grup.

Maturarea morfologică și funcțională timpurie a glandei timus coincide cu dezvoltarea avansată a sistemului de celule T. Au fost descrise reacții de respingere a transplantului, începând cu 12 săptămâni de gestație. Până la momentul nașterii, țesutul limfoid al glandei timus are deja dimensiuni semnificative.

Primele glande limfatice periferice se formează începând cu luna a 3-a de gestație, dar „popularea” lor cu elemente limfoide are loc în luna următoare (a 4-a). Ganglionii limfatici și formațiunile tractului gastrointestinal se formează abia după săptămâna a 21-a de gestație.

Diferențierea celulelor B începe, de asemenea, în ficat sau măduva osoasă, existând o legătură strânsă a acestei diferențieri cu gena tirozin kinazei Bruton. În absența acestei gene, diferențierea este imposibilă, iar copilul va suferi de agamaglobulinemie. În timpul diferențierii limfocitelor B, are loc recombinarea delețională cu genele imunoglobulinelor. Aceasta permite celulelor B să prezinte la suprafața lor structura imunoglobulinei M și, ca urmare, să migreze și să se repopuleze în splină și ganglionii limfatici. Pe parcursul unei perioade lungi de dezvoltare intrauterină, celulele B dominante din ficat și sângele periferic rămân limfocite pre-B, care conțin lanțuri grele de globuline M în citoplasmă, dar nu poartă receptori de suprafață pentru imunoglobuline. Numărul acestor celule scade semnificativ până la naștere. Transformarea celulelor pre-B în celule capabile să producă imunoglobuline se realizează sub influența factorilor timusieni. Pentru maturarea finală a celulelor B, cu posibilitatea transformării lor în plasmocite, este necesară participarea micromediului imediat, adică a elementelor stromale ale ganglionilor limfatici, a foliculilor limfatici de grup ai intestinului și a splinei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Imunitatea specifică și interleukinele

Interleukină	Sursa educației	Funcții
IL-1	Macrofage, celule dendritice, fibroblaste, celule NK, celule endoteliale	Accelerarea prezentării antigenului, stimulează producția de IL-2 de către celulele Th, maturarea limfocitelor B, acțiune proinflamatorie și pirogenă
IL-2	Limfocite T activate (predominant Th1)	Factorul de creștere pentru limfocitele T și B, activează diferențierea limfocitelor Th și a limfocitelor T citotoxice, stimulează celulele NK și sinteza de Ig de către limfocitele B
IL-3	Celulele T și celulele stem	Factorul de creștere a celulelor plasmatice, factorul de stimulare a multicoloniilor
IL-4	Celule Th2, mastocite	Diferențierea Th0 în celule Th2, diferențierea B, accelerarea sintezei IgE, creșterea celulelor plasmatice, suprimă formarea limfocitelor citotoxice și a celulelor NK, suprimă formarea interferonului-γ
IL-5	Celule Th2	Accelerarea sintezei imunoglobulinelor, în special a IgA, accelerarea producției de eozinofile
IL-6	Limfocite T și B, macrofage, fibroblaste, celule endoteliale	Accelerarea sintezei imunoglobulinelor, stimulează proliferarea limfocitelor B, factorul de creștere al hepatocitelor, protecția antivirală
IL-7	Celule stromale, fibroblaste, celule endoteliale, limfocite T, celule ale măduvei osoase	Accelerarea creșterii celulelor pre-T și pre-B
IL-8	Celule T, macrofage, celule endoteliale, fibroblaste, hepatocite	Activarea neutrofilelor, chemoatractant pentru limfocite, neutrofile, macrofage și eozinofile
IL-9	Celule Th2	Sinergism cu IL-4 în creșterea sintezei de IgE, creșterea celulelor plasmatice, stimulează proliferarea limfocitelor T și a bazofilelor
IL-10	Celule Th0 și Th2, CD8+, macrofage, celule dendritice	Factor care inhibă sinteza citokinelor proinflamatorii, suprimând funcțiile macrofagelor, accelerând creșterea limfocitelor B și a mastocitelor
IL-12	Macrofage, neutrofile, limfocite B și celule dendritice	Stimularea agenților ucigași naturali, maturarea citotoxicității limfocitelor, stimulează creșterea și diferențierea TM- în celule Th1, inhibă sinteza IgE, o citokină proinflamatorie.
IL-13	Celulele Th2 și mastocitele	Accelerarea sintezei IgE, accelerarea creșterii limfocitelor B, inhibarea activării macrofagelor
IL-14	Limfocite T și B	Reduce producția de Ig, crește proliferarea limfocitelor B
IL-15	Monocite și celule epiteliale	Factorul de creștere pentru limfocitele T, activează diferențierea limfocitelor T citotoxice și Th, stimulează celulele NK și sinteza de Ig de către limfocitele B
IL-16	Eozinofile, CD8+, mastocite	Activează chemotaxia celulelor Th, eozinofilelor și monocitelor
IL-17	Celulele T de memorie și celulele NK	Îmbunătățește producția de IL-6, IL-8, îmbunătățește expresia ICAM-1, stimulează activitatea fibroblastelor
IL-18	Macrofage	Accelerarea sintezei interferonului-γ
IL-19	Monocite	Omologul IL-10
IL-20	Keratinocite	Participă la inflamația pielii în psoriazis
IL-21	Limfocite T și mastocite	Îmbunătățește proliferarea limfocitelor T, B și a celulelor NK
IL-22	Limfocite T	Omologul IL-10
IL-23	Celule dendritice activate	Crește proliferarea limfocitelor T cu memorie CD4+ și stimulează producția de interferon-γ
IL-24	Monocite activate, limfocite T	Omologul IL-10
IL-25	Celule stromale ale măduvei osoase	Crește producția de citokine Th2
IL-26	Monocite activate, limfocite T, celule NK	Omologul IL-10
Interferon-γ	Celulele T	Activarea macrofagelor, inhibarea sintezei IgE, activitatea antivirală
Factorul de necroză tumorală	Monocite, macrofage, limfocite T și B, neutrofile, celule NK, celule endoteliale	Induce sinteza IL-1 și IL-6 de către macrofage, formarea proteinelor de fază acută, stimulează angiogeneza, induce apoptoza, necroza hemoragică a tumorilor
Chemokine (RANTES, MIP, MCP)	Celule T, endoteliu	Chemoatractant (chemokină) pentru monocite, eozinofile, celule T

Limfocitele B relativ mature sunt identificate prin prezența receptorilor antigenici imunoglobulinei pe suprafața lor. În ficat, astfel de celule încep să fie detectate după 8 săptămâni. La început, acestea sunt receptori pentru imunoglobulinele G și M, mai târziu - pentru A. După săptămâna a 20-a, celulele cu receptori sunt deja detectate în splină și sângele periferic.

Capacitatea celulelor sistemului B de a produce anticorpi a fost confirmată la făt începând cu săptămâna 11-12. Cel mai devreme, fătul dobândește capacitatea de a forma imunoglobulină M (din luna a 3-a), ceva mai târziu imunoglobulină B (din luna a 5-a) și imunoglobulină A (din luna a 7-a). Momentul sintezei imunoglobulinei D în perioada prenatală nu a fost suficient studiat. Producția proprie de imunoglobulină E a fătului este detectată din săptămâna a 11-a în plămâni și ficat, iar din săptămâna a 21-a - în splină. Multe limfocite care transportă imunoglobulină E se găsesc în sângele din cordonul ombilical, dar conținutul de imunoglobulină E în sine este foarte scăzut. Până la săptămâna a 37-a de vârstă gestațională, acesta nu depășește 0,5 UI/ml. La vârsta de 38 de săptămâni, imunoglobulina E este determinată la 20% dintre nou-născuți, iar după săptămâna a 40-a - la 34%.

În general, sinteza imunoglobulinelor în timpul dezvoltării intrauterine este foarte limitată și este amplificată doar prin stimularea antigenului (de exemplu, prin infecția intrauterină). Răspunsul imun umoral al fătului și nou-născutului diferă semnificativ de răspunsul unui copil mai mare sau al unui adult, atât calitativ, cât și cantitativ.

În același timp, în perioada dezvoltării intrauterine, unele imunoglobuline materne sunt transferate transplacentar la făt. Printre acestea din urmă, imunoglobulina B are această capacitate. Transferul imunoglobulinei materne M la făt este posibil numai datorită permeabilității crescute a placentei. De regulă, acest lucru se observă doar în bolile ginecologice ale mamei, de exemplu, în endometrită. Alte clase de imunoglobuline materne (A, E, D) nu se transferă transplacentar.

Prezența transportului selectiv al imunoglobulinei B materne prin placentă poate fi considerată un factor semnificativ în adaptarea perinatală. Această tranziție începe după săptămâna a 12-a de gestație și crește odată cu durata ei. Este foarte important ca micuțul să primească de la mamă o gamă largă de anticorpi specifici, atât antibacterieni, cât și antivirali, meniți să-l protejeze de gama de agenți patogeni pe care mama sa i-a întâlnit și care sunt importanți în mediul local. Tranziția imunoglobulinei B2 prin placentă este deosebit de ușoară.

Este evident că tranziția inversă a imunoglobulinelor fetale și chiar a limfocitelor copilului în sângele mamei este posibilă, deși într-o cantitate nesemnificativă, ceea ce creează riscul imunizării acesteia la aloantigenele imunoglobulinelor fetale. Se crede că acest mecanism poate fi important în formarea mecanismului de suprimare a sintezei aloantigenelor de către făt. Imunodepresia unei femei și toleranța imunologică reciprocă în timpul sarcinii sunt adaptări dezvoltate evolutiv care permit, în ciuda diferenței antigenice dintre mamă și făt, asigurarea cursului normal al sarcinii și nașterea copiilor la timp.

După naștere, raportul dintre celulele T și B din sângele nou-născuților fluctuează semnificativ. Conținutul de limfocite T și B din sângele periferic al nou-născuților este mai mare și scade odată cu vârsta. De remarcat este și o reacție de transformare blastică mai pronunțată - atât spontană, cât și stimulată de fitohemaglutinină. Cu toate acestea, din punct de vedere funcțional, limfocitele sunt mai puțin active, ceea ce se explică, pe de o parte, prin imunodepresia de către substanțele transferate din corpul femeii în timpul sarcinii și, pe de altă parte, prin absența stimulării antigenice a fătului in utero. O dovadă a acestei din urmă poziții este creșterea conținutului de imunoglobuline A și, într-o măsură mai mică, de imunoglobuline M la nou-născuții care au avut o infecție intrauterină sau suferă de aceasta.

Un mecanism foarte complex de diferențiere și „învățare” este prezentat în selecția clonelor capabile să producă anticorpi împotriva factorilor habitatului normal sau în prelungirea activă a reacțiilor de acest fel. Putem vorbi despre aspecte perinatale ale formării toleranței alergene sau predispoziției alergice (diateză atopică). Dezvoltarea toleranței la alergeni (atopene) în perioada intrauterină se realizează sub influența alergenilor înșiși, care penetrează ușor bariera placentară, dar în principal - prin penetrarea complexelor imune alergen-anticorp. Incapacitatea alergenilor și a complexelor imune de a provoca toleranță devine adesea cauza sensibilizării intrauterine. În ultimele decenii, s-a înregistrat o prevalență pe scară largă a alergiilor alimentare, iar importanța sensibilizării intrauterine este confirmată convingător.

În timpul dezvoltării reactivității alergice, caracteristicile primelor „contacte” ale sistemului imunitar cu antigene sau alergeni din mediul extern pot avea un impact posibil și semnificativ. S-a constatat că deja în primele ore de viață, familiarizarea cu antigene legate de competența lanțurilor de răspuns emanate de citokinele uneia dintre subpopulațiile T-helper - Th1 sau Th2, poate fi decisivă în ceea ce privește dezvoltarea ulterioară a diatezei atopice. Dominanța producției de Th2 la sfârșitul vieții intrauterine este de natură adaptivă și are ca scop protejarea placentei de potențiala toxicitate Th. Această dominanță poate persista o perioadă de timp după naștere. În această perioadă, se observă fenomenul unei „fereastră deschise” pentru sensibilizarea externă și lansarea unui stereotip pentru reacțiile de reactivitate atopică. Conform datelor preliminare, protejarea unui copil de contactul cu atopene sau expunerea competitivă la antigene, inclusiv populațiile Th helper, poate deveni un exemplu de „experiență timpurie organizată” pentru sistemul imunocompetent, ducând la cea mai eficientă prevenire a bolilor alergice.

Există, de asemenea, suficiente dovezi ale importanței alergenilor specifici care afectează nou-născutul în primele ore și zile de viață. Consecința unei astfel de „experiențe timpurii” sau a cunoștinței cu un alergen poate fi stabilirea unei sensibilizări semnificative clinic, detectarea acesteia după mulți ani de viață. În restructurarea imunologică complexă a adaptării primare a nou-născutului, rolul unui alt participant sau mecanism de adaptare este determinat evolutiv - acestea sunt particularitățile nutriției nou-născutului, funcțiile speciale ale colostrului matern și ale laptelui încă din primele ore de viață postnatală.