Screening genetic

Testarea genetică poate fi utilizată atunci când există riscul apariției unei anumite tulburări genetice într-o familie. O astfel de testare este acceptabilă numai atunci când modelul de moștenire genetică al tulburării este bine înțeles, este posibilă o terapie eficientă și se utilizează metode de testare fiabile, valide, extrem de sensibile, specifice și inofensive. Prevalența într-o anumită generație trebuie să fie suficient de mare pentru a justifica efortul implicat în testare.

Testarea genetică poate avea ca scop identificarea heterozigoților care poartă o genă pentru o tulburare recesivă, dar nu o exprimă (de exemplu, boala Tay-Sachs la evreii așkenazi, anemia falciformă la persoanele de culoare, talasemia la mai multe grupuri etnice). Dacă un cuplu heterozigot are și un heterozigot, cuplul prezintă riscul de a avea un copil afectat.

Testarea poate fi necesară înainte de apariția simptomelor dacă există antecedente familiale ale unei afecțiuni ereditare majore care se manifestă mai târziu în viață (de exemplu, boala Huntington, cancerul de sân). Testarea determină riscul de a dezvolta tulburarea, astfel încât o persoană poate lua măsuri preventive ulterior. Dacă un test arată că o persoană este purtătoare a tulburării, aceasta poate lua, de asemenea, decizii cu privire la nașterea unui copil.

Testarea prenatală poate include, de asemenea, amniocenteza, prelevarea de vilozități coriale, testarea sângelui din cordonul ombilical, testarea sângelui matern, testarea serului matern sau incarcerarea fetală. Motivele frecvente pentru testarea prenatală includ vârsta mamei (peste 35 de ani); antecedentele familiale ale unei tulburări care poate fi diagnosticată prin testare prenatală; teste anormale ale serului matern; și anumite simptome care apar în timpul sarcinii.

Screeningul nou-născuților permite utilizarea profilaxiei (dietă specială sau terapie de substituție) pentru oligofrenia fenilpiruvică, diabetul cu galactoză și hipotiroidismul.

Crearea unei genealogii familiale. Consilierea genetică utilizează pe scară largă crearea unei genealogii familiale (arbore genealogic). În acest caz, se utilizează simboluri convenționale pentru a desemna membrii familiei și a oferi informațiile necesare despre sănătatea lor. Unele afecțiuni familiale cu fenotipuri identice au mai multe modele de moștenire.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Anomalii ale ADN-ului mitocondrial

Mitocondriul conține un cromozom rotund unic, care conține informații despre 13 proteine, diverse ARN-uri și mai multe enzime reglatoare. Cu toate acestea, informații despre peste 90% din proteinele mitocondriale sunt conținute în genele nucleare. Fiecare celulă conține câteva sute de mitocondrii în citoplasmă.

Tulburările mitocondriale pot rezulta din anomalii mitocondriale sau anomalii ale ADN-ului nuclear (de exemplu, perturbări, duplicații, mutații). Țesuturile cu energie ridicată (de exemplu, mușchi, inimă, creier) prezintă un risc deosebit de disfuncție din cauza anomaliilor mitocondriale. Diferite tipuri de disfuncții tisulare se corelează cu anomalii specifice ale ADN-ului mitocondrial.

Anomaliile mitocondriale sunt observate în multe afecțiuni comune, cum ar fi unele forme de boală Parkinson (care poate provoca mutații de deleție mitocondrială răspândite în celulele ganglionilor bazali) și multe alte tipuri de afecțiuni musculare.

Anomaliile ADN-ului mitocondrial sunt determinate de moștenirea maternă. Întreaga mitocondrie este moștenită din citoplasma ovulului, astfel încât toți urmașii unei mame afectate prezintă riscul de a moșteni tulburarea, dar nu există riscul de a moșteni tulburarea de la un tată afectat. Diversitatea manifestărilor clinice este o regulă, care poate fi explicată parțial prin variabilitatea combinațiilor de mutații moștenite și genomul mitocondrial normal (heteroplasma) al celulelor și țesuturilor.

Tulburări mitocondriale

Încălcare	Descriere
Oftalmoplegie externă progresivă cronică	Paralizie progresivă a mușchilor extraoculari, de obicei precedată de o cădere progresivă bilaterală, simetrică, care începe cu luni sau ani înainte de paralizie
Sindromul Kearns-Sayre	O variantă multisistemică a oftalmoplegiei externe progresive cronice care provoacă, de asemenea, bloc cardiac, degenerare a pigmentului retinian și degenerare a SNC
Neuropatia optică ereditară a lui Leber	O pierdere bilaterală intermitentă, dar adesea devastatoare, care apare cel mai adesea în adolescență din cauza unei mutații punctuale unice în ADN-ul mitocondrial
Sindromul Murph	Crize mioclonice, fibre roșii rugoase, demență, ataxie și miopatie
Sindromul melasei	Encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică și atacuri asemănătoare accidentului vascular cerebral
Sindromul Pearson	Anemia sideroblastică, insuficiența pancreatică și boala hepatică progresivă care începe în primele luni de viață și se termină adesea cu moartea copilului

Defecte genetice unice

Tulburările genetice cauzate de un defect al unei singure gene („tulburări mendeliene”) sunt cele mai simple de analizat și cele mai amănunțit studiate până în prezent. Știința a descris multe tulburări specifice de acest tip. Defectele monogenice pot fi autozomale sau legate de cromozomul X, dominante sau recesive.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Trăsătură autosomal dominantă

Doar o singură alelă autosomală a unei gene este necesară pentru a exprima o trăsătură autosomală dominantă; aceasta înseamnă că atât heterozigotul, cât și homozigotul genei anormale sunt afectați.

În general, se aplică aici următoarele reguli:

• O persoană bolnavă are un părinte bolnav.
• Un părinte afectat heterozigot și un părinte sănătos au, în medie, același număr de copii afectați și sănătoși, ceea ce înseamnă că riscul de a dezvolta boala este de 50% pentru fiecare copil.
• Copiii sănătoși ai unui părinte bolnav nu transmit această trăsătură urmașilor lor.
• Bărbații și femeile au un risc egal de a dezvolta boala.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Trăsătură autosomal recesivă

O trăsătură autosomal recesivă necesită două copii ale alelei anormale pentru a fi exprimată. În unele generații, procentul de heterozigoți (purtători) este mare din cauza unui efect de inițiator (adică, grupul a fost inițiat de mai multe persoane, dintre care una era purtătoare) sau pentru că purtătorii au un avantaj selectiv (de exemplu, heterozigoția pentru anemie falciformă protejează împotriva malariei).

În general, se aplică următoarele reguli de moștenire:

• Dacă părinții sănătoși au un copil bolnav, ambii părinți sunt heterozigoți și, în medie, unul din patru copii ai lor va fi bolnav, unul din doi va fi heterozigot și unul din patru va fi sănătos.
• Toți copiii părintelui afectat și ai individului genotipic normal sunt heterozigoți fenotipic normali.
• În medie, 1/2 dintre copiii unei persoane bolnave și ai unui purtător heterozigot sunt infectați, 1/3 sunt heterozigoți.
• Toți copiii a doi părinți bolnavi se vor îmbolnăvi.
• Bărbații și femeile sunt la fel de expuși riscului de infecție.
• Purtătorii heterozigoți sunt fenotipic normali, dar sunt purtători ai trăsăturii. Dacă trăsătura este cauzată de un defect al unei proteine specifice (cum ar fi o enzimă), o persoană heterozigotă are de obicei o cantitate limitată din acea proteină. Dacă tulburarea este cunoscută, tehnicile genetice moleculare pot identifica indivizii heterozigoți, fenotipic normali.

Rudele sunt mai predispuse să moștenească aceeași alelă mutantă, motiv pentru care căsătoriile între rude apropiate (căsătorii consangvine) cresc probabilitatea de a avea copii bolnavi. Într-o pereche părinte-copil sau frate-soră, riscul de a avea un copil bolnav crește din cauza prezenței a 50% din aceleași gene.

[ 13 ], [ 14 ]

Dominant legat de X

Trăsăturile dominante legate de cromozomul X sunt prezente pe cromozomul X. Majoritatea sunt foarte rare. Bărbații sunt de obicei mai grav afectați, dar și femeile care poartă o singură alelă anormală sunt afectate, dar mai puțin grav.

În general, se aplică următoarele reguli de moștenire:

• Un bărbat bolnav transmite trăsătura tuturor fiicelor sale, dar nu și fiilor săi; totuși, dacă un bărbat bolnav se căsătorește cu o femeie bolnavă, este posibil să aibă un fiu bolnav.
• Femelele heterozigote afectate transmit trăsătura la jumătate dintre copiii lor, indiferent de sex.
• Femelele homozigote afectate transmit trăsătura tuturor copiilor lor.
• De două ori mai multe femei bolnave decât bărbați poartă trăsătura, cu excepția cazului în care aceasta a cauzat moartea la bărbați.

Moștenirea dominantă legată de cromozomul X poate fi dificil de distins de moștenirea autosomal dominantă fără utilizarea testelor moleculare. Acest lucru necesită genealogii extinse, cu o atenție specială acordată copiilor părinților afectați, deoarece transmiterea de la bărbat la bărbat a trăsăturii exclude legătura X (bărbații transmit doar cromozomii Y fiilor lor). Unele tulburări dominante legate de cromozomul X cauzează mortalitate la bărbați.

Genă recesivă legată de X

Trăsăturile recesive legate de X sunt purtate pe cromozomul X.

În general, se aplică următoarele reguli de moștenire:

• Aproape toți pacienții sunt bărbați.
• Femelele heterozigote sunt de obicei normale din punct de vedere fenotipic, dar, fiind purtătoare, pot transmite anomalia copiilor lor (cu toate acestea, trăsătura poate reprezenta o nouă mutație în corpul masculului).
• Un om bolnav nu transmite niciodată această trăsătură fiilor săi.
• Toate fiicele unui bărbat bolnav sunt purtătoare ale acestei trăsături.
• O femeie purtătoare transmite diavolul la jumătate dintre fiii ei.
• Trăsătura nu este transmisă fiicelor unei mame purtătoare (cu excepția cazului în care acestea au moștenit trăsătura - cum ar fi daltonismul - de la tatăl lor), dar jumătate dintre ele sunt purtătoare.

O femeie afectată trebuie, de obicei, să fie proprietara genei anormale pe ambii cromozomi X (homozigotă) pentru ca trăsătura să fie exprimată, adică trebuie să aibă un tată afectat și o mamă cu mutația fie heterozigotă, fie homozigotă.

Ocazional, gena este exprimată într-o oarecare măsură la femeile heterozigote pentru mutații legate de cromozomul X, dar astfel de femei sunt rareori la fel de grav afectate ca bărbații care au o singură pereche de gene (hemizigote). Femeile heterozigote pot fi afectate dacă există o rearanjare cromozomială structurală (de exemplu, translocație autosomală X, cromozom X lipsă sau distrus) sau o inactivare a cromozomului X înclinată. Aceasta din urmă apare la începutul dezvoltării și implică de obicei inactivarea aleatorie, dar echilibrată, a cromozomului X moștenit fie de la tată, fie de la mamă. Uneori, însă, cea mai mare parte a inactivării are loc în cromozomul X moștenit de la unul dintre părinți; acest fenomen se numește inactivare a cromozomului X înclinată.

Codominanță

În moștenirea codominanta, fenotipul heterozigoților este diferit de fenotipul ambilor homozigoți. Fiecare alelă la un locus genetic are de obicei un efect distinct. De exemplu, codominanța este recunoscută în antigenele grupei sanguine (de exemplu, AB, MN), antigenele leucocitare (de exemplu, DR4, DR3), proteinele serice cu mobilități electroforetice diferite (de exemplu, albumina, globulina tactilă) și procesele enzimatice (de exemplu, paraoxonaza).

[ 15 ], [ 16 ]

Moștenire multifactorială

Multe trăsături (cum ar fi înălțimea) sunt distribuite de-a lungul unei curbe parabolice (o distribuție normală); această distribuție este în concordanță cu definiția poligenică a unei trăsături. Fiecare trăsătură adaugă sau scade din trăsătură, independent de alte gene. În această distribuție, foarte puțini oameni se află la extreme, iar majoritatea se află la mijloc, deoarece oamenii nu moștenesc mai mulți factori care acționează toți în aceeași direcție. Diverși factori de mediu care accelerează sau încetinesc rezultatul final contribuie la distribuția normală.

Multe afecțiuni congenitale și boli familiale relativ frecvente sunt rezultatul moștenirii multifactoriale. La o persoană afectată, tulburarea este suma factorilor genetici și de mediu. Riscul de a dezvolta trăsătura este semnificativ mai mare la rudele de gradul întâi (care au în comun 50% din genele persoanei afectate) decât la rudele mai îndepărtate, care sunt susceptibile de a moșteni doar câteva gene anormale.

Printre afecțiunile frecvente cauzate de mai mulți factori se numără hipertensiunea arterială, ateroscleroza, diabetul, cancerul, bolile măduvei spinării și artrita. Pot fi diagnosticate multe gene specifice. Factorii de predispoziție genetică, inclusiv istoricul familial, parametrii biochimici și moleculari, pot ajuta la identificarea persoanelor cu risc de a dezvolta o boală, astfel încât să se poată lua măsuri preventive.

Moștenire neconvențională

Mozaicism. Mozaicismul este prezența a două sau mai multe linii celulare care diferă prin genotip sau fenotip, dar provin din același zigot. Probabilitatea mutației este mare în timpul diviziunii celulare la orice organism multicelular mare. De fiecare dată când o celulă se divide, se estimează că apar patru sau cinci modificări în genom. Astfel, orice organism multicelular mare are subclone de celule cu structuri genetice ușor diferite. Aceste mutații somatice - mutații care apar în timpul diviziunii celulare mitotice - pot să nu ducă la o trăsătură sau o boală clar definită, dar pot fi clasificate ca tulburări care duc la modificări neuniforme. De exemplu, sindromul McCune-Albright provoacă modificări displazice neuniforme la nivelul oaselor, anomalii ale glandelor endocrine, modificări pigmentare neuniforme și, foarte rar, anomalii cardiace sau hepatice. Dacă o astfel de mutație ar apărea în toate celulele, ar provoca moarte prematură, dar mozaicurile (himerele) supraviețuiesc deoarece țesuturile normale susțin țesuturile anormale. Uneori, un părinte cu o tulburare genetică unică pare să aibă o formă ușoară a bolii, dar este de fapt un mozaic. Descendenții pot fi mai grav afectați dacă moștenesc o celulă embrionară cu o mutație a alelei și, prin urmare, prezintă o anomalie în fiecare celulă. Mozaicismul cromozomial apare la unii embrioni și poate fi detectat în placentă prin prelevarea de vilozități coriale. Majoritatea embrionilor și fetușilor cu anomalii cromozomiale suferă avort spontan. Cu toate acestea, prezența celulelor normale la începutul dezvoltării poate susține unele anomalii cromozomiale, permițând nașterii copilului viu.

Amprentarea genomică. Amprentarea genomică este exprimarea diferențială a materialului genetic, în funcție de moștenirea acestuia de la mamă sau de la tată. Diferența de exprimare rezultă din activarea diferențială a genei. Amprentarea genomică depinde de țesut și de stadiul de dezvoltare. Exprimarea bialelică sau biparentală a unei alele poate apărea în unele țesuturi, iar exprimarea alelei moștenite de la un părinte poate apărea în alte țesuturi. În funcție de moștenirea maternă sau paternă a expresiei genetice, poate apărea un nou sindrom dacă gena a fost amprentată genomic. O atenție deosebită trebuie acordată amprentării genomice dacă tulburările sau bolile au fost transmise de la o generație la alta.

Disomie uniparentală. Disomia uniparentală apare atunci când doi cromozomi dintr-o pereche sunt moșteniți de la un singur părinte. Acest lucru este extrem de rar și se crede că se datorează evadării trisomice. Aceasta înseamnă că zigotul avea inițial trei cromozomi, dar unul a fost pierdut, rezultând disomia în cauză în o treime din cazuri. Pot apărea efecte de imprimare genetică deoarece nu există informații despre celălalt părinte. De asemenea, dacă există copii ale aceluiași cromozom (izodisomie) care conțin o alelă anormală pentru o tulburare autozomal recesivă, persoanele afectate prezintă riscul de a dobândi tulburarea, chiar dacă doar unul dintre părinți o este purtător.

Tulburări de repetiții triplete (trinucleotidice). Un triplet de nucleotide apare frecvent și uneori are multe repetiții. Se întâmplă ca numărul de triplete dintr-o genă să crească de la o generație la alta (o genă normală are relativ puține repetiții triplete). Când o genă este transmisă de la o generație la alta sau uneori ca urmare a diviziunii celulare din organism, repetiția tripletului poate crește și se poate mări, împiedicând gena să funcționeze normal. Această creștere poate fi detectată prin teste moleculare, acest tip de modificare genetică nu este frecvent, dar apare în unele tulburări (de exemplu, miotonia distrofică, retardul mintal al X-ului fragil), în special cele care implică sistemul nervos central (de exemplu, boala Huntington).

Anticiparea. Anticiparea apare atunci când boala are o fază de debut precoce și este mai pronunțată în fiecare generație ulterioară. Anticiparea poate apărea atunci când părintele este un mozaic (himeră), iar copilul are o mutație completă în toate celulele. Se poate manifesta, de asemenea, printr-o expansiune repetitivă de triplet dacă numărul de repetiții și, prin urmare, severitatea deteriorării fenotipului, crește cu fiecare urmaș ulterior.